表皮生长因子受体 (EGFR) 家族成员 HER2 (ERBB2) 的基因突变在“HER2 阴性”（非ERBB2扩增）实体瘤中很常见并驱动其生长，但在原发性“HER2 阳性”实体瘤中很少见。我们分析了来自 HER2 阳性患者的 DNA 测序数据，并使用细胞系和源自患者的异种移植模型来测试 HER2 突变对抗 HER2 药物（如曲妥珠单抗、拉帕替尼或不可逆的泛 EGFR 抑制剂来那替尼/奈拉替尼）疗效的影响.HER2 突变存在于约 7% 的 HER2 阳性肿瘤中，所有这些肿瘤都是转移性的，但并非所有都曾接受过治疗。与单独的 HER2 扩增相比，在患者和培养的细胞系中，HER2 突变和扩增的共同发生与对标准治疗抗 HER2 药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的不良反应有关。在老鼠身上，从一名 HER2 阳性肿瘤在基于曲妥珠单抗的治疗进展后获得 HER2 中的 D769Y 突变的患者建立的异种移植物对曲妥珠单抗或拉帕替尼具有抗性，但对来那替尼/奈拉替尼敏感。临床数据显示，六名经过大量预处理的肿瘤患者同时具有 HER2 扩增和突变，随后对来那替尼单药治疗表现出显着反应。因此，研究结果表明，同时发生的 HER2 突变降低了通常用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的疗法的疗效，特别是在转移性和先前接受过 HER2 抑制剂治疗的患者中，以及可能在计划进行一线治疗的患者中。
在这项研究中，我们从四名接受标准抗 HER2 治疗取得进展的转移性 HER2 阳性患者的肿瘤中发现了 HER2 的体细胞突变。回顾在 MSKCC 测序的 184 名 HER2 阳性患者，我们发现 HER2 基因 (ERBB2) 的伴随扩增和突变发生率为 7.1%；所有这些患者都患有对曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/紫杉醇组合反应不佳的转移性疾病。
已知 HER2 突变的存在可能会损害拉帕替尼的结合和活性。传统上研究了 HER2 突变的催化活性、转化潜力和对激酶抑制剂的敏感性，在 ERBB2 非扩增细胞中表达受体的突变形式。然而，这些模型并不严格依赖于外源 HER2 的增殖和存活。为了证实我们的临床发现并测试 HER2 突变的存在是否会在限制对抗 HER2 治疗的敏感性方面发挥致病作用，我们严格使用对曲妥珠单抗/拉帕替尼本质敏感的 ERBB2 扩增模型进行研究。Xu等人使用不同的方法。最近证实，长期暴露于曲妥珠单抗或拉帕替尼的 BT474 细胞中唯一常见的体细胞突变是 HER2 L755S 替代，我们的一名患者在治疗进展时遇到了同样的情况。同样在这种情况下，这种突变的异位表达足以诱导对所测试的抗 HER2 药物的抗性。这些实验室结果与最近的报告一致，这些报告显示在肿瘤具有不同 HER2 突变的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中对基于曲妥珠单抗的治疗缺乏显着反应。值得注意的是，另一组独立观察到类似的现象，报告称接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者转移性病变中 HER2 突变富集。
在 HER2 扩增/过表达的情况下获得 HER2 激活突变可能不会排除对某些不可逆小分子 HER 激酶抑制剂的反应。这一假设在临床相关的动物模型中进行了测试，在该模型中，我们观察到曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗对肿瘤生长的控制非常少，但来那替尼/奈拉替尼治疗后肿瘤持续缩小。更重要的是，当我们将这些发现转化为临床环境时，我们观察到来那替尼单药治疗（在某些情况下是持久的）在从抗 HER2 治疗进展的乳腺癌患者中的抗肿瘤活性。在临床前环境中，我们的研究受到建立同时带有ERBB2的乳腺癌 PDX 的内在困难的限制。基因组改变。然而，我们的体内结果转化为临床环境，显示来那替尼/奈拉替尼在具有ERBB2扩增和突变的肿瘤中的临床活性。需要更多具有相似特征的患者来证明我们研究结果的普遍性。
总之， ERBB2突变和基因扩增在转移性环境中的共存可能比原发性肿瘤更常见。在这个阶段，这种现象是否主要是由于肿瘤在获得转移潜能过程中的自然演变，还是由抗HER2治疗药理压力引发的，仍有待商榷。在这两种情况下，这些肿瘤仍将依赖于 HER2 通路，并且可能对来那替尼/奈拉替尼敏感，这可能成为这种情况下的合理治疗策略。
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