飞尼妥/依维莫司治疗晚期胰腺导管腺癌有效果吗

　　胰腺导管腺癌（PDAC ）是一种致命的恶性肿瘤，其需求明显未得到满足；几乎所有患者在第 1 、第2和第 3线多药细胞毒化疗失败。哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 已被确定为增强 PDAC 中肿瘤存活和耐药性的关键信号节点，因此它被认为是一个有前途的治疗靶点。我们根据作者的临床经验和 pubmed、Cochrane 图书馆、Embase 和 Google Scholar 搜索飞尼妥/依维莫司 + 胰腺癌，全面回顾了来自临床前和 I 期和 II 期临床试验的证据。

　　飞尼妥/依维莫司在 PDAC 中未显示出疗效；然而，mTOR 抑制剂与基质靶向疗法相结合可能是临床试验中探索的有希望的领域。

　　PDAC是一种预后不良的致命疾病。这是由于呈现的晚期阶段、侵袭性生物学、强烈的纤维化和免疫抑制性肿瘤微环境。所有这些因素都会导致耐药性。与最佳支持治疗相比，目前的多药物细胞毒性全身治疗可适度改善一线和二线环境中的 OS 和生活质量。由于这些具有毒性的联合细胞毒性全身方案的适度有效性，应鼓励基于生物学的治疗策略。尽管临床前数据支持 PDAC 中的 mTOR 抑制（依维莫司），但作为单一药物和/或与上游 (EGFR) 和下游 (CDK4/6) 抑制剂或细胞毒疗法（例如吉西他滨）联合治疗并未产生有意义的治疗反应。尽管如此，应鼓励 PDAC 患者参与许多使用新型研究药物的早期临床试验。也许一个潜在的途径是探索 mTOR 抑制剂联合基质靶向药物和抑制自噬的药物。可以想象，mTOR 抑制剂可能会与免疫检查点抑制剂结合，以产生协同作用。

　　尽管临床前机制转化研究为将 mTOR 抑制剂与靶向 PDAC 中治疗出现的耐药途径的药物结合提供了强有力的理由，但早期临床试验未能反映这种活性。飞尼妥/依维莫司与 EGFR 靶向药物（如西妥昔单抗或厄洛替尼）、Raf-MAP 激酶抑制剂（如索拉非尼）、MEK 靶向药物（如曲美替尼）或 FDA 批准的化疗药物（如吉西他滨或卡培他滨）在 PDAC 中未能取得有希望的反应。此外，与临床前数据相反，飞尼妥/依维莫司未能在吉西他滨难治性 PDAC 患者中取得有意义的反应。此外，飞尼妥/依维莫司和索拉非尼联合使用的相互矛盾的体外和体内结果也很有趣。许多先前的临床前试验证明了体外和体内研究之间的相互矛盾的结果，然而，当飞尼妥/依维莫司在体内增加到 1mg/kg 和索拉非尼增加到 20mg/kg 时，可能超过一定的剂量阈值，两种药物可以协同作用。这可能是由于依维莫司抑制了超出特定剂量阈值的逃逸抗性途径。

　　由于上游 RTK 驱动通路的重新激活、显着的间质纤维化导致的血管化不良以及限制最佳生物剂量递送的毒性，未能实现有意义的反应是多因素的。房间里的大象，由于肿瘤-基质相互作用与胰腺癌星状细胞的胶原蛋白、透明质酸、纤连蛋白和蛋白多糖的沉积引起的促纤维增生反应尚未得到有效靶向，尽管对分子靶标进行了试验，例如刺猬抑制剂和透明质酸酶。Pegvorhyaluronidase alfa (PEGPH20) 已在 II 期试验中进行了研究，当与化疗（吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇）联合治疗转移性 PDAC 患者时，透明质酸高肿瘤患者的 PFS 和 ORR 有所改善。此外，抑制 mTOR 会导致免疫抑制，这可能会放大 PDAC 中现有的免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 。最近，靶向结缔组织生长因子 (CTGF) 的单克隆抗体 FG-3019 (pamrevlumab, P) 在与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨联合治疗局部晚期不可切除的 PDAC 患者中提供了有希望的结果。与 B(GN) 组相比，这种组合显示 A 组 (GN+P) 的切除率和中位 OS 分别提高了 43% 对 25% 和 17.6 个月对 13.2 个月。这导致 FDA 授予 P 快速通道指定用于治疗局部晚期、不可切除的 PDAC 患者。此外，其他有希望的基质靶向药物包括 BET、HGF/c-MET 和 Rho-激酶13正在调查中。mTOR 抑制剂（如依维莫司）与上述抑制剂之一的组合可能是未来临床研究中追求的策略。鉴于当前标准护理化疗方案具有累积毒性的边际疗效，在有/无基质定向治疗的维持环境中研究化疗后 mTOR 抑制是合理的。一个 PDAC 患者的轶事案例，其 STK 11 LOH 突变（Peutz-Jeghers 综合征中的肿瘤抑制基因突变）使用飞尼妥/依维莫司实现了约 9.0 个月的部分缓解强调 mTOR 作为细胞信号传导的关键调节剂。正在进行的研究可能会识别出几个基因或 mRNA 或蛋白质组学特征，这可能会识别出具有高 mTOR 活性的 PDAC 亚型。这可用作识别可从依维莫司或其他 mTOR 抑制剂中受益的 PDAC 患者的生物标志物。PDAC 患者缺乏临床活性的另一个原因可能是 mTORC2 和效应器的逃逸，因为依维莫司仅抑制 mTORC1 。在一项临床前研究中，Driscoll 等人证明，使用双重 mTORC1/2 抑制剂 AZD2014 靶向 mTOR 通路可增加 PDAC 中的肿瘤消退。Fricke 等人最近的一项研究显示 TAK-228 的活性，TAK-228 是一种双重 mTORC1/2 抑制剂，在 PI3K 突变的结肠癌患者衍生的类器官模型中对依维莫司耐药。这种反应与 4EBP1 和 RPS6 的磷酸化减少相关。他们得出结论，mTORC1/2 抑制足以克服对依维莫司的耐药性。另一个潜在的途径包括将抑制自噬的药物与依维莫司联合使用，因为抑制自噬可能会使肿瘤对 mTOR 信号的代谢需求敏感。抑制 mTOR 的药物会增加自噬和癌细胞的存活率，因此将飞尼妥/依维莫司与选择性靶向自噬的药物联合使用可能很有前景。依维莫司可以调节 T 淋巴细胞稳态，在疾病控制期间增强抗肿瘤 T 细胞反应，而免疫抑制在疾病进展时发展。因此，在进展时重新引入免疫检查点抑制剂可能是一个很好的试验设计。因此我们认为，通过rapalogs和 mTOR Ser/Thr 激酶抑制来阐明 mTOR1/2 抑制的作用。需要进一步的临床前和临床研究来了解这一重要途径在靶向 PDAC 中的作用。

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