依维莫司(everolimus)在神经内分泌肿瘤中的应用

　　在III 期 RADIANT‐4 研究中，依维莫司（everolimus）将晚期、进行性、高分化（1 级或 2 级）、非功能性肺或胃肠道神经内分泌肿瘤 (NET) 患者的中位无进展生存期 (PFS) 提高了 7.1 个月s) 对比安慰剂（风险比，0.48；95% 置信区间 [CI]，0.35-0.67；P< .00001）。该探索性分析报告了肺NET患者亚组的结果。在RADIANT‐4 中，患者被随机 (2:1) 接受依维莫司 10 mg/d 或安慰剂，两者均采用最佳支持治疗。这是对具有PFS的肺亚组的事后分析，通过中心放射学审查，作为主要终点；次要终点包括客观反应率和安全措施。参加该研究的 302 名患者中有 90 名患有原发性肺NET（依维莫司，n=63；安慰剂，n=27）。中央审查的中位PFS(95%CI) 依维莫司组为 9.2 (6.8-10.9) 个月，安慰剂组为 3.6 (1.9-5.1) 个月（风险比，0.50；95%CI, 0.28-0.88)。与安慰剂（13%）相比，接受依维莫司的患者（58%）出现肿瘤缩小的人数更多。最常报告（发生率≥5%）的 3-4 级药物相关不良事件（依维莫司对比安慰剂）包括口腔炎（11% 对比 0%）、高血糖症（10% 对比 0%）和任何感染（8 % 与 0%）。在晚期、进行性、高分化、非功能性肺NET患者中，依维莫司治疗与 5.6 个月的中位PFS改善相关，其安全性与整个RADIANT-4队列相似。这些结果支持在晚期无功能肺NET患者中使用依维莫司。

　　晚期肺 NET 患者存在大量未满足的医疗需求。目前还没有针对这些恶性肿瘤的标准抗肿瘤全身治疗。在这项 RADIANT-4 研究的探索性分析中，与安慰剂相比，依维莫司（everolimus）在晚期、进行性、高分化、无功能肺 NET 患者中的中位 PFS 有临床意义的 5.6 个月改善相关。 ，疾病进展或死亡风险降低 50%。根据研究者的评估，与安慰剂相比，依维莫司治疗的患者中位 PFS 延长了 10.3 个月的临床有意义的时间段，疾病进展或死亡的风险降低了 77%。这些结果有力地支持了中央审查的结果。

　　根据 RADIANT-4 研究中获得的结果，依维莫司（everolimus）已在全球范围内被批准用于治疗晚期、进行性、高分化、无功能（胃肠道和肺）NET 患者。因此，依维莫司代表了第一个被批准用于无功能肺 NET 的药物。在初步诊断时，52.2% 的患者在 IV 期被诊断出；其余大部分患者在 28.8 个月的中位时间内进展到 IV 期。从初始诊断开始相对较短的进展时间表明肺 NET 不是一种惰性疾病。尽管回顾性或单组 II 期前瞻性试验报告了肺 NET 患者不同疗法的数据，但除了依维莫司的数据外，目前尚无来自 III 期试验的已发表数据。一项随机、双盲、III 期研究（SPINET，NCT02683941) 在高分化、转移性和/或不可切除的典型或非典型肺类癌患者中评估兰瑞肽 Autogel 与安慰剂的疗效和安全性。根据 WHO 分类报告的 AC 和 TC 定义，肺 NET 患者的入选资格并不是参加 RADIANT-4 研究的强制性要求。要将肿瘤分类为 TC 或 AC，病理学家通常需要手术原发肿瘤样本。然而，在转移性环境中（如在 RADIANT-4 队列中），经皮活检或原发性肿瘤支气管内超声引导下转移或原发部位的细针抽吸活检代表了绝大多数可用的组织学材料，因此很难对肿瘤进行分类。肺 NET 作为 TC 或 AC。

　　在接受依维莫司（everolimus）治疗的肺 NET 患者中观察到的中位 PFS（5.6 个月）的改善与在整个 RADIANT-4 队列中观察到的中位 PFS（7.1 个月）的改善一致。肺 NET 亚组疾病进展或死亡风险的降低 (50%) 与 RADIANT-4 研究的总人群 (52%) 相似。在 RADIANT-4 队列和肺亚组中，依维莫司组的更多患者出现肿瘤缩小（依维莫司组为 63.6% 和 57.9%，安慰剂组为 25.9% 和 13.0%）；这些结果与依维莫司的细胞减少特性一致。我们分析的数据支持在奥曲肽中加入依维莫司对功能性肺 NET 患者疗效的初步证据。三组随机 II 期 LUNA 试验 (n = 112) 的结果在典型和非典型肺类癌或胸腺类癌患者中比较了帕瑞肽联合依维莫司与单用依维莫司和单用帕瑞肽的结果，进一步支持依维莫司在这方面的疗效。LUNA 研究实现了预先计划的统计目标，即所有三个组的 9 个月 PFS 率 > 20%。观察到的 9 个月 PFS 率为 39.0%、33.3% 和 58.5%，单独使用帕瑞肽、单独使用依维莫司和联合治疗组的中位 PFS 分别为 8.5、12.5 和 11.8 个月。

　　预先计划的第一次中期 OS 分析是在总共 70 例死亡后进行的，并表明依维莫司（everolimus）可能与降低死亡风险有关（HR，0.64；95% CI，0.40-1.05；单侧P= .037，而统计显着性的边界为 0.0002）。计划的第二次 OS 中期分析（数据截止日期为 2015 年 11 月 30 日）在总共 101 例死亡（最终 OS 分析目标 191 例死亡总数的 53%）后进行，结果继续表明依维莫司的生存获益呈积极趋势，但未达到统计学意义。在中期分析中，总生存期不成熟。因此，当在整个 RADIANT-4 队列中发生 191 例死亡后进行最终 OS 分析时，将分析亚组中的 OS。在初步分析中（数据截止日期为 2014 年 11 月 28 日），90 例肺 NET 患者发生了 27 次 OS 事件（安慰剂组 10 例 [n = 27] 和依维莫司组 17 例 [n = 63] ）。

　　依维莫司（everolimus）的毒性是可控的，没有新的安全信号。在肺 NET 患者中，药物相关性肺炎具有特殊意义；然而，该肺亚组中所有患有 1-3 级药物相关性非感染性肺炎的患者均通过剂量调整得到有效管理，无需停止治疗。AE 与整个 RADIANT-4 队列中报告的相似，并且与已知的依维莫司安全性特征一致。

　　总之，尽管这是一项对随机 III 期试验的探索性亚组分析，并且该研究无法进行亚组之间的比较，但它代表了 III 期试验中有史以来最大的肺 NET 患者系列。这些数据表明，对于源自肺部的晚期、进行性、高分化、非功能性 NET 患者，依维莫司（everolimus）治疗可显着改善 PFS，具有临床意义。根据RADIANT-4 研究中肺 NET 患者亚组分析的初步证据和具有临床意义的结果，2016 年欧洲神经内分泌肿瘤学会指南中报告的晚期进行性肺 NET 患者应推荐依维莫司。

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