帕博西尼/哌柏西利治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的用途

　　帕博西尼/哌柏西利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 的选择性抑制剂，通过降低肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤的磷酸化发挥作用。在一项用于雌激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌一线治疗的随机 II 期试验中添加芳香酶抑制剂来曲唑时，与单用来曲唑相比，帕博西尼显着增加了无进展生存期（帕博西尼+ 来曲唑：20.2 个月（ 95% CI 13.8-27.5)，来曲唑：10.2 个月 (95% CI 5.7-12.6)；风险比 0.49 (95% CI 0.32-0.75)，p=0.0004)。基于这些结果，该药物最近获得了 FDA 的加速批准，并且正在进行验证性研究。由于该药物在肿瘤学途径中具有合理的靶标，因此同时开发生物标志物是令人感兴趣的。在乳腺癌中，迄今为止确定的最有用的预测性生物标志物是雌激素受体和 HER2 受体状态，尽管正在进行更多的研究。

　　帕博西尼/哌柏西利是 CDK 4/6 的选择性抑制剂（辉瑞，纽约，纽约，美国）。口服给药时，平均生物利用度为 46% 根据药代动力学研究，建议将药物与食物一起给药，以获得更一致的吸收和暴露。其峰值浓度在 6 至 12 小时之间，其平均血浆半衰期为 29 小时，并在 8 天内达到稳定状态。该药物在 CYP3A 和 SULT2A1 酶参与下进行肝脏代谢。因此，不建议同时使用强 CYP3A 调节剂（抑制剂和诱导剂）。此外，据报道帕博西尼/哌柏西利在体内具有CYP3A抑制作用.因此，如果 palbociclib 与经历 CYP3A 代谢的药物同时开处方，则建议调整剂量和监测。

　　在其开发过程中，该化合物因其 CDK4/6 特异性而被选中，并显示出对 CDK4 和 CDK6 的等效效力。此外，正如预测的那样，它在 RB 阳性但不是 RB 阴性细胞系和异种移植物中诱导 G1停滞。该药物的活性与 RB 磷酸化降低和 Ki-67 增殖标志物降低有关。随后，用 帕博西尼/哌柏西利治疗一组 47 个乳腺癌细胞系，并评估基因表达谱与药物反应的关联。该药物显示抑制 luminal ER+ 和 HER2+ 细胞系的细胞生长抑制。在基因表达分析中，更高水平的RB1和 cyclin D1 以及较低水平的 p16 与对药物的敏感性有关。RB 磷酸化在敏感细胞系中显着降低，而在耐药细胞系中则没有，这表明 RB 磷酸化是药物活性的潜在药效学标志物。

　　ER 可直接上调 cyclin D1 启动子，内分泌治疗可诱导 cyclin D 下调。因此检查了帕博西尼/哌柏西利和内分泌治疗之间的协同作用，并在临床前模型中得到证实。在来曲唑或氟维司群中加入 palbociclib 可增加对 RB 磷酸化的抑制，降低E2F、FOXM1和下游靶基因的表达，并减少细胞增殖停滞 。此外，在异种移植模型中，帕博西尼/哌柏西利和来曲唑的组合由于细胞衰老而不是细胞凋亡而显示出更大的肿瘤抑制作用。在内分泌抗性细胞系模型中，palbociclib 还能够引发反应并诱导细胞衰老。因此，将 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗联合用于 CDK4/6-cyclin D 复合物的双重靶向或解决内分泌抵抗在理论上是合理的。

　　在 II 期单药治疗试验中，血细胞减少是最常见的不良事件：3 级或 4 级白细胞减少 51%、中性粒细胞减少 54%、淋巴细胞减少 30%、血小板减少 19% 和贫血 35%。51% 口服 125 mg 的患者发生剂量调整，主要是由于中性粒细胞减少症或血小板减少症。在非血液学毒性中，疲劳是最常见的不良事件（14% 2 级）。

　　在帕博西尼/哌柏西利中添加 AI 并没有发现任何意外的毒性。II 期 PALOMA-1/TRIO-18 试验中最常见的不良事件是中性粒细胞减少（48% 3 级、6% 4 级）、白细胞减少（19% 3 级）、疲劳（36% 2 级、4% 3 级/ 4) 。值得注意的是，尽管中性粒细胞减少症的发病率有所增加，但没有报告中性粒细胞减少症。在联合治疗组中更常见的其他非血液学副作用包括恶心、呕吐、关节痛、脱发和腹泻，尽管只有脱发具有统计学意义。在联合组中，45%需要延迟给药，40%需要减少剂量。由于血液学毒性，建议进行血细胞计数监测，并且可能需要保持或减少剂量。

　　基于目前在乳腺癌中评估的其他 CDK4/6 抑制剂（LEE001 和 abemaciclib (LY2835219)）的 I 期数据的交叉试验比较，在帕博西尼/哌柏西利中更频繁地报告中性粒细胞减少症（在帕博西尼/哌柏西利与LEE001 中 40% 和 abemaciclib 中 16%），而腹泻是 abemaciclib 报告的最常见不良事件。

　　CDK4/6 抑制剂帕博西尼/哌柏西利在乳腺癌中具有单药活性。此外，与单独的内分泌治疗相比，帕博西尼/哌柏西利联合内分泌治疗已证明有显着的 PFS 益处。帕博西尼/哌柏西利的历史说明了在实验室中成功识别致癌途径以及随后设计和开发针对临床使用的特定分子特征的药物。然而，这种药物的开发也提醒了我们这些通路网络的复杂性以及预测反应的生物标志物开发中的挑战。目前，ER 状态是帕博西尼/哌柏西利最可靠的预测标志物，尽管在 II 期 PALOMA-1 试验中只有不到一半的 ER 阳性患者对治疗有反应。必须确定具有临床实用性的其他生物标志物，以帮助指导治疗决策。

　　帕博西尼/哌柏西利是对现有内分泌和其他靶向治疗 ER+ MBC 治疗的一个受欢迎和令人兴奋的补充。对于每一种新疗法，我们都在研究与内分泌抵抗相关的潜在机制并将科学转化为精准医学的实践方面取得了进展。微信扫描下方二维码了解更多：