甲磺酸伊马替尼在复发/难治性NB中的疗效

　　一些研究支持激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）对免疫系统细胞产生脱靶效应的观点。在我们首次报告复发/难治性神经母细胞瘤患者每日连续口服给药（NB，EudraCT：2005-005778-63）后，我们在此更新临床信息并报告有关预测疗效的潜在替代标志物的更多信息。

　　在研究开始时和甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）治疗的第一个和第二个周期后收集的外周血 (PB) 样本测试了 IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-10、CXCL12 和可溶性 B7-H6 血浆水平。此外，在研究开始时和第二个伊马替尼周期后收集的成对的 PB 和骨髓 (BM) 样本进行了 CXCL12、CXCR4 和 NKp30 异构体 mRNA 水平的评估。然后评估每个参数水平与响应/结果之间的相关性。

　　在第一次报告时仍然活着的六名受试者中，他们在额外治疗后死亡，两名死于 NB 进展，一名死于第二次恶性肿瘤。在第一个伊马替尼周期后 10 年，三人目前存活并从 NB 中治愈。其中，一名在伊马替尼治疗期间实现了完全缓解 (CR) 且从未复发，一名通过手术切除了局部复发，第三名接受了 TVD 作为抢救治疗。反应和结果与低伊马替尼暴露相关，而测试的免疫学和分子参数均不能预测反应/结果。然而，在伊马替尼治疗后，BM 样本中 NKp30 异构体 mRNA 水平显着增加，表明甲磺酸伊马替尼在体内对 NK 细胞发挥了脱靶作用。

　　伊马替尼在复发/难治性 NB 中的疗效已在较长的随访中得到证实，支持将其纳入针对这些受试者的新 II 期试验，该试验应设想收集样本以评估其他潜在疗效替代标志物的预测能力。

　　在参加伊马替尼研究 EudraCT: 2005-005778-63 的 24 名复发/难治性 NB 受试者中，我们获得了 5 名 CR (21%) 和 2 名 PR (8%)，其中 6 名受试者在甲磺酸伊马替尼后 18 个月存活，包括一个完全缓解（CR），无需任何进一步治疗。4在这里，我们报告其中三个受试者在第一个甲磺酸伊马替尼周期后 10 年仍然活着。1例未复发，1例局部复发，肿瘤手术切除后无NB， 第3例进展，但经拓扑替康+长春新碱+阿霉素抢救治疗后，也无NB。第四名受试者从 NB 中治愈，但死于第二次恶性肿瘤。因此，在这项化疗试验中实现的 10 年总生存期（12.5%）表明伊马替尼在一些复发/难治性 NB 受试者中的疗效延长。

　　在第一次报告时，反应/结果似乎与低肿瘤负荷相关，并且令人惊讶的是低甲磺酸伊马替尼暴露。在这里，低伊马替尼暴露与反应或有利结果之间的关联已通过使用不同的方法得到证实。有趣的是，当考虑在第一个治疗周期中使用的 170 mg/sqm BID 剂量时，这种关联是显着的。这些发现与体外研究一致，表明高剂量甲磺酸伊马替尼对先天免疫细胞有不利影响。

　　由于在 GIST 伊马替尼疗效与高水平 IFN-γ6、低水平 sB7-H6 和低 NKp30 mRNA 异构体 ΔBC 比率相关的受试者中，我们在EudraCT2005–005778-63 试验期间收集的样本中进行了评估这些替代标志物是否也可以预测复发/难治性 NB 受试者的反应。不幸的是，这些替代标记都不能预测反应/结果。

　　在大多数登记的受试者中，sB7-H6 的血浆水平低于商业 ELISA 测定的检测限。尽管 NB 细胞表达 B7-H6 mRNA，并且已经在部分 NB 儿童中检测到 sB7-H6，但尚不清楚它是否像在 GIST 细胞中那样从细胞膜大量释放，或以不同的方式在 GIST 细胞中发生卵巢癌。但是，不能排除商业 ELISA 的灵敏度低于用于 GIST受试者的自制 ELISA 的可能性。

　　至于NKp30 mRNA同种型的比例，治疗后BM中三种mRNA同种型的水平均显着增加，表明伊马替尼对NK细胞的脱靶作用可能在体内发生。与 PB 水平相比，在研究开始时测量的 BM 表达水平较低，已经在转移性 NB 的受试者中描述，可能是由于 BM 衍生的 NK 细胞的活化受体表达较低或 NK 细胞在BM 空间。由于 BM 是 NB 的选择性转移部位，第二个假设似乎更有可能，也是因为在伊马替尼治疗后所有三种同种型的表达都增加了，这表明 NK 细胞的募集增加，每一种都含有不同的 NKp30 同种型。体外观察到的 PB 衍生 NK 细胞中 CXCR4 蛋白的表面水平增加可能支持这一事件。

　　至于 NKp30 ΔBC 与反应/结果之间缺乏关联，这可能取决于测试的样本数量较少。事实上，NKp30 ΔBC 可预测诱导化疗后无 BM 转移性疾病的高危 NB 受试者的反应/结果。然而，不能排除 BM 疾病和/或 NB 介导的免疫抑制机制的发生抑制 NK 细胞功能的可能性。

　　我们还测试了血浆中先天免疫细胞释放的促炎或免疫刺激细胞因子，以及 CXCL12（免疫细胞进入 BM 空间的主要吸引子）和 CXCR4 的配体，通过低剂量上调体外甲磺酸伊马替尼。伊马替尼以 170 或 300 mg/sqm BID 治疗没有显着改变这些参数。最重要的是，没有发现血浆水平与任何这些参数的反应/结果之间存在关联，因此排除了伊马替尼对所有复发/难治性 NB 受试者疗效的预测能力。

　　总之，鉴于可用于实体瘤儿科受试者的新药数量非常有限，伊马替尼在复发/难治性 NB 受试者中实现的 10 年生存率，以及高耐受性和轻微毒性，支持将其纳入这些受试者的新治疗方案。一项剂量为 170 mg/sqm BID 的新试验可能会允许先天免疫细胞驱动有效的抗 NB 反应，正确设计样本收集和分析可能最终导致识别甲磺酸伊马替尼疗效的预测标志物在患有复发/难治性 NB 的受试者中。

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