维全特/帕唑帕尼暴露与晚期肾细胞癌辅助治疗临床疗效的关系

　　PROTECT 是一项 III 期随机安慰剂对照研究，评估了帕唑帕尼（维全特）在 RCC 辅助治疗中的疗效和安全性。评估了帕唑帕尼暴露量（C谷值）与疗效和安全性之间的关系。

　　311 名患者在第 3 周或第 5 周（早期 C谷）和 250 名患者在第 16 周或第 20 周（晚期 C谷）收集了可评估的稳态血谷浓度。通过群体模型方法分析帕唑帕尼（维全特）药代动力学（PK）数据。通过 Kaplan-Meier 和多变量分析探讨了 C谷或剂量强度与无病生存 (DFS)之间的关系。不良事件 (AE) 和 AE 相关的治疗中止比例通过 C谷四分位数进行总结。

　　结果：

　　大多数（>90%）具有早期或晚期 C谷数据的患者开始使用 600 mg。平均早期和晚期 C谷在剂量水平上重叠。早期 C谷四分位数较高的患者获得了较长的 DFS（调整后的风险比 [HR]，0.58；95% CI，0.42-0.82；P= 0.002）。早期或晚期 C谷>20.5 μg/mL 的患者 DFS 显着延长，不可估计 (NE) 与 29.5 个月相比，P= 0.006，NE 与 29.9 个月，P= 0.008，分别。直至第 8 周的剂量强度与 DFS 无关，这与基于群体 PK 模型的模拟一致，显示帕唑帕尼暴露与 600 mg 和 800 mg 剂量重叠。除高血压外，AE 相关治疗中断和 3/4 级 AE 的比例与 C谷无关。

　　结论：

　　在辅助治疗中，较高的帕唑帕尼（维全特） C谷值与改善的 DFS 相关，并且不增加治疗中断或 3/4 级 AE（高血压除外）。

　　PROTECT 研究的当前报告中提出的暴露反应分析主要基于从 600 mg 开始帕唑帕尼的患者的数据，表明较高的早期 C谷和较长的 DFS 之间存在相关性。早期或晚期 C谷> 20.5 μg/mL（晚期 RCC 的疗效阈值）的患者比 C谷≤20.5 μg/mL的患者具有更长的 DFS 。PROTECT 前 8 周的剂量强度与 DFS 无关，这表明较高的帕唑帕尼（维全特）起始剂量并不能解释 ITT800 中复发相对风险的有利降低。因此，目前的暴露反应分析表明，一些患者的帕唑帕尼 C谷值更高，这与改善的 DFS 相关，无论起始剂量是 600 毫克还是 800 毫克，也无论随后的剂量减少如何。这一发现与晚期/转移性 RCC 环境中帕唑帕尼、舒尼替尼和阿西替尼的暴露-反应关系一致，其中临床结果与更高的 PK 暴露相关。可能需要进一步的临床测试来识别和确认 VEGF-TKI 的特定目标阈值，这可能有助于指导 PK 指导的剂量与标准 VEGF-TKI 治疗。重要的是要强调，在这一点上，现有数据不支持对 C谷的患者停止 VEGF-TKI 治疗如果他们仍然从治疗中获得临床益处，则低于某个阈值。帕唑帕尼（维全特）起始剂量对临床结果的次要作用得到了帕唑帕尼溶解度限制吸收、帕唑帕尼暴露的高个体间变异性（~60-70%）、帕唑帕尼暴露在 600 和 800 毫克之间的重叠的支持，如预测ITT800 和 ITT600中帕唑帕尼治疗患者的群体 PK 模型模拟以及每年时间点相似的 DFS 率。我们发现，帕唑帕尼 C低谷暴露而非帕唑帕尼处方剂量对于 RCC 患者辅助治疗中改善 DFS 至关重要，这可能是近期辅助 VEGF-TKI 试验结果差异的主要驱动因素。

　　最近报道了另外两项评估 VEGFR-TKI 在 RCC 辅助治疗中的疗效和安全性的 III 期研究。S-TRAC 研究中的佐剂舒尼替尼显示 DFS 比安慰剂有统计学意义的改善 (P= 0.03) 。本研究中的起始剂量维持在晚期 RCC 中批准的相同时间表（每天 50 毫克，服用 4 周/停药 2 周）。在 ASSURE 研究中，与安慰剂相比，舒尼替尼和索拉非尼均未改善 DFS 。然而，与 S-TRAC 相比，与 PROTECT 相似，在 ASSURE 研究的中途减少了起始剂量，以减少与治疗相关的停药。这种模式可能被错误地认为是较高的起始剂量解释了辅助试验之间不同结果的主要原因。然而，ASSURE 的子分析表明，从全剂量和减少剂量开始的两个患者都没有治疗效果。与 PROTECT 的结果一致，在 ASSURE 中对高风险透明细胞 RCC 患者的亚分析中，每周期剂量强度的四分位数与舒尼替尼或索拉非尼的 DFS 无关。这些结果表明，较高的起始剂量可能不是辅助 RCC 试验结果不同的主要驱动因素。然而，鉴于 VEGF-TKI 暴露的高患者间变异性以及测试的较低和较高剂量预期的重叠暴露（例如，800 mg 与 600 mg 剂量的帕唑帕尼暴露仅高 17%），不同的结果可能只是由于不同试验中的暴露水平不同。例如，与历史帕唑帕尼试验相比，PROTECT 中帕唑帕尼的暴露量高出 25%-30%，尽管 PROTECT 和历史人群中大多数探索的协变量具有可比的患者特征。PROTECT 中较高的帕唑帕尼暴露的根本原因尚不清楚。据我们所知，S-TRAC 和 ASSURE 试验均未收集 PK 数据，因此，这些试验中的暴露水平是未知的。可能需要进一步的临床测试来了解辅助环境中的舒尼替尼暴露水平。

　　在 PROTECT 中，较高的早期 C谷与前 12 周内更高比例的所有级别 AE 相关。轻度不良事件（1 级和 2 级）通常不符合方案定义的停药标准，因此不太可能导致停药率的差异。尽管观察到 C谷之间的关系和所有级别 AE 的比例、治疗中轻度毒性的比例（1/2 级）在 2 个剂量组中总体相似（800 mg 和 600 mg 组分别为 33% 和 38%），表明较高的剂量与轻度不良事件比例的增加无关。高剂量组与稍高的 3/4 级毒性相关（800 mg 组和 600 mg 组分别为 66% 和 59%）。3/4 级毒性的差异并未转化为更高的停药率（800 mg 组和 600 mg 组分别为 39% 和 35%）。此外，两个剂量组的患者使用研究药物的时间相似——第 9 个月为 52%，第 12 个月为 49%。由于帕唑帕尼的溶解度有限的生物利用度，两个剂量组与预期的重叠暴露一致（稳态暴露在 800 mg 时仅比 600 mg 高 17%）。

　　帕唑帕尼在 PROTECT 患者中的 PK 由具有延迟一级吸收和一级消除的二室配置模型充分描述，包括口服生物利用度随剂量和时间而降低。目前的群体 PK 分析揭示了帕唑帕尼的剂量依赖性 PK，这与剂量递增研究一致，该研究报告在 50 范围内以小于剂量比例的方式增加 Cmax和 AUC0-24h毫克至 2000 毫克，达到 800 毫克以上的剂量。这表明帕唑帕尼的低溶解度限制了吸收。基于群体 PK 模型的模拟显示，与 600 mg 相比，800 mg 的稳态暴露指标平均仅高 17%。

　　目前的群体 PK 分析表明帕唑帕尼（维全特）的时间依赖性 PK。事实上，估计稳态时的口服生物利用度比单次给药后低 30%。没有强有力的证据支持这一结果，但帕唑帕尼是外排转运蛋白（P-gp、BCRP）的底物，主要由 CYP3A4 酶代谢。因此，可以推测，这些转运蛋白和/或CYP3A4酶的自动诱导可能会随着时间的推移减少到达体循环的剂量分数（即，减少吸收的分数和/或增加首过效应）。

　　这项对主要接受每日 600 mg 帕唑帕尼（维全特）起始剂量治疗的患者的暴露反应分析发现，在 RCC 辅助治疗中，较高的暴露量（C谷值）与 DFS 的改善有关。C谷（早期或晚期）>20.5 μg/mL的患者实现了更长的 DFS。这表明患者达到更高的帕唑帕尼 C谷值从辅助帕唑帕尼治疗中获得更多的临床益处。这意味着辅助治疗的潜在益处是由药效学益处而非剂量驱动的。此外，帕唑帕尼暴露与剂量无关，鉴于帕唑帕尼的非线性 PK 和帕唑帕尼暴露的显着受试者间变异性，这并不令人惊讶。3/4 级 AE 和 AE 相关停药与帕唑帕尼暴露无关，但临床上得到良好管理的 3/4 级高血压除外。

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