索托拉西布Sotorasib如何作用于KRAS？Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 (KRAS) 是人类癌症中最常发生突变的致癌基因，它编码一种鸟苷三磷酸酶(GTPase)，该酶在活性三磷酸鸟苷(GTP)结合和非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合状态之间循环以调节信号转导。KRAS突变通常与癌症患者对靶向治疗的耐药性和不良预后有关，但尽管经过三十多年的科学努力，仍未批准任何选择性KRAS抑制剂。
KRAS p.G12C突变发生在大约13%的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 1% 至 3% 的结直肠癌和其他实体癌中。位置12的甘氨酸至半胱氨酸突变有利于 KRAS蛋白的活性形式，导致主要与GTP结合的 KRAS 癌蛋白并增强肿瘤细胞的增殖和存活。突变的半胱氨酸位于开关II区域的口袋(P2)旁边。P2口袋仅存在于KRAS的非活性GDP结合构象中，并已被用于建立KRAS G12C的共价抑制剂。
Sotorasib(AMG 510)是一种小分子，通过与P2口袋的独特相互作用特异性且不可逆地抑制KRAS G12C。该抑制剂通过一种类似于其他KRAS G12C抑制剂的机制将KRAS G12C困在非活性GDP结合状态。临床前研究表明，sotorasib抑制了几乎所有可检测到的细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化，ERK是KRAS的关键下游效应物，导致携带KRAS p.G12C肿瘤的小鼠的肿瘤持久完全消退。详情请扫码咨询：
