目前晚期 ROS 原癌基因 1 受体酪氨酸激酶融合 ( ROS1 ) 阳性 (ROS1 + ) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准初始治疗是克唑替尼或恩曲替尼。Lorlatinib(中文名劳拉替尼)是下一代间变性淋巴瘤激酶/ROS1 抑制剂，最近在 ROS1 + NSCLC 中显示出疗效，包括在克唑替尼预处理的患者中。然而，劳拉替尼在 ROS1 +疾病中的耐药机制仍知之甚少。在这里，我们评估了克唑替尼和劳拉替尼的耐药机制。
实验设计：通过基因测序 分析来自在克唑替尼或劳拉替尼上取得进展的 ROS1 + NSCLC 患者的活组织检查。
结果：对 55 名患者中的 47 名克唑替尼后活检和 32 名劳拉替尼后活检进行了评估。在不同时间点分析的 42 个克唑替尼后和 28 个劳拉替尼后活检中，分别在 38% 和 46% 中发现了ROS1突变。ROS1 G2032R 是大约三分之一病例中最常发生的突变。其他ROS1突变包括克唑替尼后 D2033N (2.4%) 和 S1986F (2.4%) 以及 L2086F (3.6%)、G2032R/L2086F (3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F (3.6%) 和 S1986F/L2000V (3.6%) )劳拉替尼后。结构建模预测 ROS1 L2086F对 lorlatinib、crizotinib 和 entrectinib 造成空间干扰，同时它可能适应 cabozantinib。在 Ba/F3 模型中，ROS1 L2086F、ROS1 G2032R/L2086F和 ROS1 S1986F/G2032R/L2086F对劳拉替尼不敏感，但对卡博替尼敏感。一名服用克唑替尼和劳拉替尼以及ROS1 L2086F后出现疾病进展的患者接受卡博替尼治疗近 11 个月，疾病得到控制。在劳拉替尼耐药活检中，我们还发现了MET扩增 (4%)、KRAS G12C (4%)、KRAS扩增 (4%)、NRAS突变 (4%) 和MAP2K1突变 (4%)。
结论：ROS1突变在超过三分之一的病例中介导了对克唑替尼和劳拉替尼的耐药性，强调了开发具有抗这些突变效力的下一代 ROS1 抑制剂(包括 G2032R 和 L2086F)的重要性。需要继续努力阐明不依赖于 ROS1 的耐药机制。
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