扩增的间充质上皮转化因子 (MET) 是一种受体酪氨酸激酶 (RTK)，被认为是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的药物靶点。尽管针对 MET 驱动的 NSCLC 正在积极开发多种 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，但对 MET-TKI 卡马替尼(代号INC280)获得性耐药的机制尚未得到很好的阐明。为了解耐药机制并制定治疗策略，我们使用 MET 扩增的 NSCLC 细胞系 EBC-1 开发了体外模型。
材料和方法：我们建立了卡马替尼耐药 NSCLC 细胞系，并使用 3' mRNA 测序和人磷酸化 RTK 阵列确定了替代信号通路。通过定量聚合酶链反应和细胞增殖试验评估拷贝数变化;在亲本细胞系 EBC-1 和耐药细胞系之间比较了 RTK 和下游效应子的激活。
结果：我们发现 EBC-CR1 表现出表皮生长因子受体 (EGFR) 依赖性生长和对阿法替尼(一种不可逆的 EGFR TKI)的敏感性。过度表达 EGFR-MET 异二聚体的 EBC-CR2 细胞对联合卡马替尼和阿法替尼有显着反应。此外，源自 EBC-CR1 细胞的 EBC-CR3 细胞通过扩增的磷酸肌醇 3 激酶催化亚基 α (PIK3CA) 激活 EGFR，对阿法替尼与磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 抑制剂 BYL719 的联合使用敏感。
结论：我们的体外研究表明，EGFR 信号通路的激活和/或下游效应子(如：PIK3CA)的遗传改变是卡马替尼(INC280)耐药NSCLC细胞系使用的替代耐药机制。此外，与 MET、EGFR 和 PI3Kα 抑制剂联合治疗可能是卡马替尼耐药 NSCLC 患者的有效治疗策略。
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