2020年5月8日FDA批准了塞尔帕替尼(selpercatinib)用于晚期RET驱动的肺癌和甲状腺癌患者的治疗。临床上普拉提尼也可以被用来作为RET靶向癌症治疗，但是，这两者到底有什么区别呢?
致癌的RET激酶最初是多激酶抑制剂的靶点，如cabozantinib和vandetanib。这些抑制剂最初被开发用于抑制其他蛋白酪氨酸激酶，但会交叉抑制RET。在过去的几年中，开发了两种高度有效和选择性的RET蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，selpercatinib 和pralsetinib 。这些有效的选择性RET抑制剂提高了RET改变的癌症的反应率，并且反应更持久，导致美国美国食品药品监督管理局在2020年底批准用于治疗RET改变的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。然而，尚不清楚这两种药物是否具有不同的活性。
激酶靶向癌症疗法的一个教训是，耐药性最终会出现。这种耐药性可能通过靶向激酶的获得性二次突变或通过激活选择性驱动癌基因而产生。药物适应靶突变的机制可以通过开发能够抑制突变激酶的新药来规避。非小细胞肺癌的EGFR突变和ALK融合靶向治疗就是例证。
获得性耐药突变通常是通过分析肿瘤组织或无细胞DNA(cf DNA)发现的，当疾病在初始反应后发展时。对于产生更深入和持久反应的tki，这种反应性方法可能需要更长的时间来鉴定耐药突变体，然后开发新的药物来抑制这些突变体。使用一种积极的方法来加速发现普拉替尼和/或塞尔帕替尼耐药的RET激酶突变体，我们筛选了随机突变的KIF5B-RET癌基因中普拉提尼和塞尔帕替尼耐药的突变体，并交叉分析了它们的敏感性。迄今为止获得的数据显示，所有耐塞尔帕替尼的突变体也对普拉西替尼具有抗性。G810R/C/S取代显示出最强的抗性一。没有发现V804M/L看门人突变体。事实上，RET V804M突变体的肿瘤对塞尔帕替尼有反应一。共晶体结构显示，selpercatinib和pralsetinib使用的结合模式不会穿透RET激酶结构域中的门一。G810位于激酶结构域中药物结合口袋的溶剂前沿区域的底部(C叶)。最近在几项临床研究中报道了获得性G810溶剂前沿突变。
普拉替尼抗性RET突变体的分离和表征鉴定L730V/I为具有约60倍高IC的突变体50普拉西替尼。L730V/I突变体对普拉替尼的耐药程度与G810C/S突变体相当.L730位于溶剂前沿区域的顶部(N形叶)。在一些cfDNA分析中，L730不在RET癌基因的覆盖区域内一。因此，L730突变可能躲过了一些cfDNA分析的检测。最近的一项研究使用了覆盖整个RET编码区的cfDNA分析，在普拉替尼耐药的NSCLC患者中发现了获得性L730V和T729_L730insL突变。因此，L730屋顶突变已在获得性普拉替尼耐药肿瘤患者中得到验证。
有趣的是，L730V/I突变体对塞帕替尼的影响(4至7倍的IC50)比V804M突变体的小(IC高17倍50)。一致地，动物体内实验显示，巴F3/KIF5B-RET(L730V/I)细胞衍生肿瘤的生长不能被普拉西替尼抑制，而它们容易被塞帕替尼抑制。因此，我们发现了pralsetinib和selpercatinib之间的一个重要区别。我们的发现表明，当在接受普拉替尼治疗的肿瘤进展患者中检测到L730V/I roof突变时，selpercatinib是一种持续抑制RET驱动肿瘤的可用选择。详情请扫码咨询：
