劳拉替尼lorlatinib是一种有效的脑渗透性第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK)/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌中具有强大的临床活性，包括患有以下疾病的患者先前的 ALK TKI 失败。尚未确定对劳拉替尼反应的分子决定因素，但临床前数据表明，ALK耐药突变可能代表先前接受过治疗的患者的反应生物标志物。
从劳拉替尼注册 II 期研究中收集的 198 名 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的基线血浆和肿瘤组织样本。我们使用 Guardant360分析了血浆 DNA 中的ALK突变。使用ALK突变聚焦的下一代测序分析法分析肿瘤组织 DNA 。根据ALK突变状态评估客观缓解率、缓解持续时间和无进展生存期。
结果：大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在患有克唑替尼耐药疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型，劳拉替尼的疗效在有和没有ALK突变的患者中具有可比性。相比之下，在 1 种或多种第二代 ALK TKI 失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高(62%对32% [血浆];69%对27% [组织])。根据血浆基因分型，有和没有ALK突变的患者的无进展生存期相似(中位数，7.3 个月v5.5个月;风险比，0.81)，但在通过组织基因分型确定的ALK突变患者中显着更长(中位数，11.0 个月对5.4 个月;风险比，0.47)。
结论：在 1 种或多种二代 ALK TKI 失败的患者中，与无 ALK 突变的患者相比，劳拉替尼对ALK突变患者的疗效更高。在第二代 TKI 失败后 对ALK突变进行肿瘤基因分型可能会识别出更有可能从劳拉替尼lorlatinib 中获得临床益处的患者。
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