Tucatinib(中文名妥卡替尼)是一种高选择性、ATP 竞争性的小分子 TKI，对 HER2 受体具有纳摩尔效力。基于细胞的测定已证明妥卡替尼对 HER2 的特异性是 EGFR 的 1000 倍。体外模型表明，在 HER2 过表达的细胞系中，妥卡替尼可有效阻断 HER2 及其下游效应子 AKT3 的磷酸化。相反，在 EGFR 扩增的细胞系中，磷酸化和增殖仅受到微弱抑制。此外，妥卡替尼在 p95/p110 突变的情况下显着抑制了 HER2 的截短形式，已知会导致对曲妥珠单抗的耐药性。在 HER2+ 小鼠异种移植模型中，与 neratinib 或 lapatinib 相比，妥卡替尼及其活性代谢物表现出更好的 CNS 渗透和颅内肿瘤活性。这转化为接受妥卡替尼单药治疗的颅内 HER2+ 肿瘤小鼠的存活率延长。
妥卡替尼(Tucatinib)单药疗法在患者的第 1 阶段剂量递增研究(n=50)中进行了评估，其中包括 43 名 HER2+ MBC 患者的扩展队列。患者接受过大量预治疗，其中大多数患者之前接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗，构成了三线治疗的代表性人群。最常见的剂量限制性毒性是转氨酶，在 600 mg 每天两次的 MTD 下，19% 的患者出现 G3-4 不良反应，包括皮疹、贫血、低钾血症和转氨酶。据报道，总体缓解率和临床获益率 (CBR = SD+PR) 分别为 14% 和 27%。这些适度的结果与曲妥珠单抗后环境中来那替尼单药治疗报告的结果相比有些不利(ORR 24%，CBR 33%);但只有 5% (n= 3/63) 的患者先前接受过拉帕替尼治疗。当拉帕替尼单药治疗在 1 期环境中对曲妥珠单抗治疗均取得进展的患者群体进行评估时，其疗效有限，报告的 ORR 和 CBR 分别仅为 7.7% 和 14.1%。
在 HER2+ MBC 患者中进行了一项修改后的 3+3 设计剂量递增研究，该研究包括妥卡替尼(Tucatinib)联合卡培他滨的双药，然后是添加曲妥珠单抗的三药，所有患者之前都接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 。研究人员在三联组中继续使用曲妥珠单抗超越进展的理由源于越来越多的临床证据表明 HER2 受体的持续拮抗作用可以改善结果。妥卡替尼在细胞系和小鼠异种移植模型中与曲妥珠单抗联合使用时的临床前评估显示出协同作用。这种垂直阻断 HER2 受体的概念(同时使用单克隆抗体和 TKI)之前已经在 EGF104900 3 期研究中用拉帕替尼加曲妥珠单抗进行了临床评估，该研究报告了中位 OS(从 9.5 个月到 14 个月，HR 0.74.95% CI 0.57–0.97 p=0.026) 和 PFS(8.1 周后 11.1.HR 0.75.95% CI 0.58–0.94.p=0.011)曲妥珠单抗和拉帕替尼与单独拉帕替尼相比，在经过大量预处理的人群中，所有其中之前在曲妥珠单抗上取得了进展。3 期 GBG26/BIG 3–05 试验 (n=88) 的探索性分析也报告了将曲妥珠单抗重新引入标准化疗与单独化疗相比具有显着的总体生存获益(中位 OS 18.8 与 13.3 个月，HR 0.63 , p=0.02)。
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