克唑替尼 (Crizotinib) 是一种 II 类多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可抑制 c-MET、间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 ROS 原癌基因 1 (ROS1)。2011 年 8 月 26 日，克唑替尼成为 FDA 批准用于治疗经 FDA 批准的测试检测到的局部晚期或转移性ALK融合阳性 NSCLC(约占所有 NSCLC 的 3-5%)的首个靶向药物。该适应症于 2016 年获批用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(约占该肿瘤类型的 1%)，于 2018 年 5 月获得突破性疗法认定，用于治疗具有以下特征的转移性非小细胞肺癌患者大都会外显子 14 改变(约占所有 NSCLC 的 3-4%)在之前的铂类化疗后进展。FDA 还于 2018 年 5 月授予克唑替尼 (Crizotinib) 用于复发/难治性ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 患者的资格。克唑替尼目前被 EMA 批准用于治疗患有ALK阳性晚期 NSCLC 和ROS1阳性 NSCLC 的成人。推荐剂量为每天两次 250 毫克口服胶囊。
FDA 的首次批准基于两项多中心、单臂研究的初步结果：II 期 PROFILE 1005 试验和 I 期 PROFILE 1001 的第 2 部分扩展队列。在最终数据展示时，这些研究招募了 1215 名患有局部晚期或转移性ALK阳性 NSCLC。在 PROFILE 1005 ( N = 1066) 中，总体客观缓解率 (ORR)(主要终点)为 52% ，而在 PROFILE 1001 ( N = 149) 中，ORR 为 60.8%。确认性随机、开放标签、III 期研究 PROFILE 1007 在二线治疗环境中比较了克唑替尼与标准治疗(培美曲塞或多西紫杉醇)的疗效和安全性。共有 347 名患者入组。与化疗相比，克唑替尼的中位无进展生存期 (mPFS) 明显更长 [7.7 个月对 3.0 个月，风险比 (HR) 0.49;95% 置信区间 (CI) 0.37–0.64.P < 0.0001]。对克唑替尼、培美曲塞和多西他赛的反应率分别为 65.7、29.3 和 6.9%。III 期 PROFILE 1014 试验在 343 名患者中比较一线克唑替尼与顺铂或卡铂加培美曲塞的安全性和有效性，证实了克唑替尼在先前未治疗的晚期ALK 阳性 NSCLC 中的活性。该研究达到了其主要终点，即无进展生存期 (PFS)，克唑替尼组更胜一筹(mPFS 10.9 vs 7 个月，HR 0.45.P > 0.001)。克唑替尼和化疗的四年总生存率 (OS) 分别为 56.6% 和 49.1%。值得注意的是，克唑替尼治疗与患者报告的生活质量结果的更大改善和更好的症状控制相关。
2016 年批准用于治疗ROS1阳性转移性 NSCLC 是基于一项多中心、前瞻性、单臂试验，招募了 50 名患者，这些患者的肿瘤通过荧光原位杂交 (FISH) (96%)确定为ROS1阳性或反向转录聚合酶链反应 (RT-PCR) (4%) 测定。ORR 为 72%(95% CI 58–84)，mPFS 为 19.2 个月。
c - MET阳性 NSCLC的 2018 年突破性认定是基于 I 期 PROFILE 1001 研究扩展队列的结果，其中包括 21 名c - MET外显子 14 改变的 NSCLC 患者。在 18 名可评估的患者中观察到 8 例部分反应 (PR) (44%) 和 9 例疾病稳定 (SD) (50%)。
最后，ALCL 治疗的突破性认定是基于两项试验。第一项研究是多中心、单组、开放标签的 Ib A8081013 期研究，该研究评估了克唑替尼 (Crizotinib) 在 44 名患有 ALK阳性晚期恶性肿瘤而非 NSCLC 的成年患者中的疗效。该试验包括 18 名淋巴瘤患者、9 名炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 患者和 17 名其他肿瘤患者。在淋巴瘤患者中，观察到 8 例完全缓解 (CR) 和 1 例 PR，2 年 PFS 率为 63%。第二项试验 ADVL0912 在 40 名儿童患者中研究了克唑替尼，其中包括 26 名复发/难治性ALK阳性 ALCL 和 14 名转移性或不能手术的ALK阳性 IMT。ALCL 患者接受两种不同调整剂量的克唑替尼：165 mg/m 2 ( N = 6) 或 280 mg/m 2 ( N = 20)。两个治疗组的 ORR 分别为 83%(6 个 CR 中的 5 个)和 90%(20 个中的 16 个 CR 和 2 个 PR)。
更多关于克唑替尼的信息可添加下方二维码咨询：
