Lorlatinib(劳拉替尼)是第三代可逆、atp竞争、大环ALK-和ROS1-TKI，可口服给药。与第二代ALK抑制剂相反，lorlatinib(劳拉替尼)具有中枢神经系统(CNS)穿透和克服ALK酪氨酸激酶结构域已知的继发性耐药机制的特性[71]。临床前实验发现，与TKIs相比，lorlatinib(劳拉替尼)对前代未突变的ALK更有效，同时保留了对继发获得的ALK酪氨酸激酶域的许多常见耐药机制起作用的能力。在治疗晚期ALK-或ros1阳性NSCLC的I期和II期临床试验中显示出良好的安全性和有效性后，lorlatinib(劳拉替尼)被批准用于治疗预先治疗的晚期ALK-阳性NSCLC。
一项研究分析了lorlatinib(劳拉替尼)对晚期NSCLC中ALK耐药突变的影响。共有198例alk阳性NSCLC患者接受过至少一次ALK-TKI治疗。189例患者中只有45例(24%)在cfDNA中携带一个或多个ALK突变。连续应用血浆和组织基因分型检测大量不同的ALK突变。在本研究中，最常见的ALK突变为G1202R/del(42%)、L1196M(24%)、F1174X(24%)、G1269A(18%)和I1171X(11%)，这些突变对lorlatinib治疗的敏感性此前在临床前模型中已被证实。在劳拉替尼之前接受过克唑替尼治疗的59例患者中，ORR为73%，未达到中位缓解持续时间，中位PFS为11.1个月。在这个亚组中，只有19%的患者携带可检测到的ALK突变。突变阳性(73%)和突变阴性(75%)患者的ORR差异不大。在评估ALK突变状态方面，突变阳性(73%)和突变阴性(74%)受试者与lorlatinib在ORR方面也没有任何显著差异。之前接受过克唑替尼治疗的患者在存在ALK突变的情况下没有达到中位PFS，在没有ALK突变的情况下为12.5个月。与ALK突变状态无关，反应持续时间相似。
综上所述，lorlatinib(劳拉替尼)在既往接受过克唑替尼作为唯一ALK- tki的患者中明显非常有效，且有效性与ALK突变状态无关。在本研究的139例患者中，在接受至少一种来自第二代的ALK-TKI治疗后接受lorlatinib治疗，ORR为40%，缓解持续的中位时间为7.1个月，中位PFS为6.9个月。该队列中26%的患者携带可识别的ALK突变，而71%的患者没有。与克唑替尼后队列研究结果相反，第二代ALK- tkis治疗后的反应率取决于ALK突变状态。突变阳性受试者的ORR为62%，无ALK突变的受试者为32%。因此，筛选先前接受过一种或多种第二代ALK- tkis治疗的受试者的ALK突变是可行的，以便概述lorlatinib特别受益的患者。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
