劳拉替尼/洛拉替尼是第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK) -酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，具有广泛的抗ALK突变作用，已证明对ALK重排肺癌患者有显着作用。最近已经报道了继发性ALK复合突变导致劳拉替尼获得性耐药的机制。然而，除继发性突变外，耐药机制尚不清楚。在此，我们在体外研究了ALK重排肺癌细胞获得性耐药的分子机制。通过长期给药劳拉替尼/洛拉替尼，我们建立了两种不同的劳拉替尼/洛拉替尼耐ALK重排肺癌细胞系(H3122LR和A925LLR)。与亲本细胞相比，这些耐药细胞不携带继发ALK突变，并表现出对其他类型ALK - tki(克唑替尼或阿来替尼)的交叉耐药;然而，这些耐药细胞过度表达磷酸化的人表皮生长因子受体3 (HER3)蛋白和HER3的配体(神经调节蛋白1;NRG1)。在体外用pan - HER抑制剂抑制HER3或用siRNA基因敲低HER3可使H3122LR和A925LLR细胞对劳拉替尼/洛拉替尼重敏，表明H3122LR和A925LLR通过NRG1/HER3激活获得耐药。这些发现表明，靶向NRG1/HER3是劳拉替尼/洛拉替尼耐药ALK重排肺癌的一种潜在的新治疗选择。
劳拉替尼/洛拉替尼是第三代ALK - TKI，在临床前研究中显示对这些ALK继发性突变(包括G1202R, I1171N和F1174)具有广泛的敏感性。此外，最近的临床试验已经证明，lorlatinib对ALK突变患者在一个或多个第二代ALK - TKIs治疗失败时显示出良好的疗效。此外，一项比较劳拉替尼/洛拉替尼和crizotinib在先前未接受治疗的晚期ALK重排阳性肺癌患者中的III期临床试验的中期分析报告称，接受劳拉替尼/洛拉替尼的患者比接受crizotinib的患者有更长的PFS，更高的总体和颅内反应，以及更好的生活质量。毫无疑问，对于ALK重排阳性肺癌患者来说，劳拉替尼/洛拉替尼是一个较好的治疗选择，但大多数患者在治疗一段时间后获得了对劳拉替尼/洛拉替尼的耐药。临床和临床前研究表明，多种ALK化合物突变已引起对氯拉替尼序贯治疗的耐药;然而，接受劳拉替尼/洛拉替尼治疗的患者的耐药机制，特别是ALK非依赖性的耐药机制，尚未完全阐明。
综上所述，来自NRG1/HER3的旁路信号导致ALK重排阳性肺癌细胞对劳拉替尼/洛拉替尼的耐药。NRG1/HER3的激活诱导ERK和AKT的磷酸化，HER3的遗传或药理学抑制使LR细胞对劳拉替尼/洛拉替尼重新敏感。我们的研究结果证明了NRG1/HER3激活引起的LR细胞中HER3抑制的关键作用。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
