神经母细胞瘤(NBs)在间变性淋巴瘤激酶(ALK)中具有活化点突变，对ALK抑制剂克唑替尼具有不同的敏感性，某些突变赋予固有的克唑替尼抗性。为了克服这一临床障碍，我们的目标是确定具有更高效力的抑制剂，可以靶向难治性ALK变体，如F1174L。我们发现劳拉替尼/洛拉替尼在ALK变异中具有很高的效力，并且在体外比克唑替尼更有效地抑制ALK。最重要的是，劳拉替尼/洛拉替尼在耐克唑替尼和敏感的NB异种移植小鼠模型中，以及在含有耐克里唑替尼F1174L或F1245C突变的pdx中，都能诱导肿瘤完全消退。这些研究表明，劳拉替尼/洛拉替尼具有克服克唑替尼耐药性的潜力，并作为单一靶向药物对F1174L和F1245C alk突变的异种移植肿瘤发挥前所未有的活性，同时在R1275Q异种移植模型中诱导反应。综上所述，这些结果为劳拉替尼/洛拉替尼进入治疗alk突变NB患者的临床试验提供了依据。
在这里，我们报告了劳拉替尼/洛拉替尼作为ALK激酶抑制剂的卓越效力，在一系列体外和体内临床前研究中提供了令人印象深刻的活性，在这些研究中，我们测试的所有其他抑制剂(包括克唑替尼)都检测到显著的耐药性。在这些临床前研究中，劳拉替尼/洛拉替尼的有效剂量比克唑替尼所需剂量低10-30倍。特别是，我们发现劳拉替尼/洛拉替尼在ALK突变的神经母细胞瘤的患者来源异种移植模型中具有显著的和无与伦比的单药抗肿瘤活性(即使是3mg /kg/天)，已知潜在的ALK突变与对克唑替尼的原发性耐药有关。此外，在含有克唑替尼敏感R1275Q突变的异种移植肿瘤中(在NB-1643异种移植中)，劳拉替尼/洛拉替尼治疗比克唑替尼更完全地消除了pALK，并促进了持续的完全消退，而没有后续的肿瘤再生。需要注意的是，这里使用的小鼠模型是异种移植物，而不是转基因或原位模型，这些数据表明，劳拉替尼/洛拉替尼对ALK驱动的神经母细胞瘤的效用比我们研究过的任何其他ALK抑制剂都要大得多，这主要是由于其对靶点的亲和力大大增加。
我们的研究结果表明，劳拉替尼/洛拉替尼在体外抑制亚纳摩尔Ki值的多种致癌突变ALK变体，并且在细胞活力测定中具有10 nM范围内的IC50值。正如最近报道的ALK驱动肺癌的临床前研究一样，劳拉替尼/洛拉替尼的活性并没有因潜在的ALK突变而显著变化，这表明它在ALK驱动的神经母细胞瘤和肺癌中具有非常广泛的效力。我们报告的对劳拉替尼/洛拉替尼的体内反应在alk驱动的神经母细胞瘤模型中是前所未有的，这表明加速劳拉替尼/洛拉替尼在该疾病中的临床开发。与针对癌基因成瘾癌症的单药治疗的典型情况一样，可能会出现对劳拉替尼/洛拉替尼的获得性耐药，未来的研究将需要确定预测的耐药机制。然而，值得注意的是，alk驱动的神经母细胞瘤靶向治疗的主要挑战是克服新生耐药性，我们的数据显示劳拉替尼/洛拉替尼实现了这一目标。因此，我们现在准备快速跟踪劳拉替尼/洛拉替尼的开发，以最大限度地提高alk驱动的神经母细胞瘤患者亚群的临床效益。
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