针对驱动癌基因的分子靶向治疗，如ROS1融合、EGFR突变、ALK融合和BRAF突变，显著改善了晚期NSCLC的预后。在1%-2%的NSCLC患者中鉴定出ROS1融合基因。因此，已经开发了几种ROS1 tki，包括克唑替尼、恩曲替尼和洛拉替尼(lorlatinib)。根据临床试验结果，克唑替尼和恩曲替尼已被美国FDA批准用于治疗ROS1重排肺癌。洛拉替尼(lorlatinib)是第三代ALK/ROS1 TKI，具有抗ROS1和ALK的高效能，以及高血脑屏障通透性。尽管lorlatinib已被FDA批准为ALK TKI，但尚未被批准为ROS1 TKI。与此同时，在I期和II期临床试验中，洛拉替尼(lorlatinib)在ROS1‐重排NSCLC患者(包括脑转移患者)中显示出很高的应答率。最近，在一项与ROS1受体高度同源的ALK重排NSCLC III期临床试验中，lorlatinib表现出较crizotinib更好的无进展生存时间和颅内反应(CROWN研究)，已被批准为ALK重排NSCLC患者的一线选择。因此，lorlatinib对于ROS1重排NSCLC患者是一种很有前景的治疗药物。
在本研究中，我们提出了一种使用洛拉替尼(lorlatinib)作为ROS1抑制剂的治疗方法。洛拉替尼(lorlatinib)是一种高亲和力的ALK/ROS1 TKI，根据CROWN研究，Lorlatinib最近已成为ALK重排NSCLC的关键一线药物，对其未来临床应用于ROS1重排NSCLC治疗的期望越来越高。此外，lorlatinib是一线治疗后ROS1 TKI的有希望的药物。ROS1重排NSCLC的临床问题之一是，在对一线ROS1 TKI产生耐药性后，其他ROS1 TKI的选择很少。目前，crizotinib和entrectinib是在正常临床环境中唯一可用的ROS1 TKIs;然而，克唑替尼耐药后，恩曲替尼治疗效果较差。在一项临床前研究中，lorlatinib显示出对几种克里唑替尼耐药的ROS1突变的活性，包括L2026M, S1986F和D2033N, 6表明它有可能成为克里唑替尼耐药后的治疗选择。
总之，本研究揭示了YAP1在ROS1 TKI 洛拉替尼(lorlatinib)治疗ROS1重排NSCLC中的意义。洛拉替尼(lorlatinib)治疗期间的YAP1激活通过AKT信号介导对lorlatinib的初始细胞生存。因此，联合治疗YAP1和ROS1可能是ROS1重排NSCLC的有效治疗策略。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
