劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代 ALK 抑制剂，于 2018 年获得美国 FDA 批准用于治疗晚期 ALK+ NSCLC 患者。与克唑替尼相比，劳拉替尼在生化和细胞测定中更有效，并已被确定为 ALK 耐药突变覆盖范围最广的药物 。此外，劳拉替尼可以在中枢神经系统中实现高暴露，因为它可以穿过血脑屏障。
劳拉替尼(lorlatinib)是目前临床前对最广泛的获得性ALK突变具有活性的下一代 ALK TKI，在关键的 CROWN 试验中，与克唑替尼相比，中位无进展生存期 (PFS) 有统计学显着改善，首次中期随访18.6个月。CROWN 试验的分层因素是是否存在脑转移和种族(亚洲人与非亚洲人)。值得注意的是，亚洲患者 PFS 的 HR 为 0.47 (95% CI 0.27–0.84)，而非亚洲患者的 PFS HR 为 0.19 (95% CI 0.11–0.32)。这两个 HR 之间没有进行正式的统计比较，但劳拉替尼在亚洲人中的疗效仍然存在疑问。CROWN 试验的第二次中期更新最近发布，中位随访时间为 36.7 个月。更新的结果显示，意向治疗 (ITT) 人群的 BIRC 评估值为 0.27 (95% CI 0.18–0.39)。BIRC 评估的亚洲亚组分析的 PFS 分析显示，亚组分析的森林图的 HR 为 0.44 (95% CI 0.26–0.75)。
对参加 CROWN 试验的来自亚洲(日本、韩国、中国、台湾、香港、新加坡)的亚洲人(N = 120)进行的单独分析显示，该分析与 CROWN 试验中的亚洲人(N = 131)不同BIRC 评估亚洲人的 HR 为 0.40 (95% CI 0.23–0.71)。重要的是，接受劳拉替尼治疗的亚洲人的中位 PFS 下限为 33.1 个月，但仍未达到中位。研究人员评估亚洲患者中位 PFS 的 HR 为 0.24 (95% CI 0.14–0.41)，再次支持劳拉替尼。亚洲患者中劳拉替尼中位 PFS 的 95% CI 下限为 32.9.但仍未达到中位值。值得注意的是，根据 BIRC 评估，亚洲患者获得的克唑替尼中位 PFS 较长(11.1 个月;95% CI 9.2–14.8)，而研究者评估的 PFS(9.2 个月;95% CI 7.2–12.7)则更长，导致BIRC 评估的 PFS HR“较高”或“较差”。该报告重申了之前关于劳拉替尼在亚洲人中疗效的报告。重要的是，预计 lorlatinib 在亚洲人中实现的中位 PFS 可能会超过 alectinib 在 ALESIA 中实现的中位 PFS。
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