ALK融合是非小细胞肺癌的“钻石突变”类型，针对该融合位点的靶向药物目前是三代同堂。洛拉替尼(又叫劳拉替尼)就是第3代ALK抑制剂，目前被确定为具有最广泛的ALK耐药突变的覆盖位点。在既往的研究中，洛拉替尼/劳拉替尼对比克唑替尼，无进展生存期(PFS)显著延长，颅内有效率更好。随着其临床数据的进一步更新，大家的关注越来越多。最常见的ALK融合位点是EML4.目前鉴定出的EML4-ALK的变异类型超15个，最常见的是变异1(V1.约37%)、变异2(V22.约12%)和变异3a/b(Va/b，约42%)。不同的变异类型可能对ALK-TKI的敏感度不完全一样。部分伴随突变也可能是ALK-TKI的不良预后因素。
该研究对CROWN研究中患者使用循环肿瘤DNA(ctDNA)和肿瘤组织的分子分析来研究EML4-ALK变异亚型、是否伴随TP53突变或者其他潜在耐药突变对初治的ALK阳性NSCLC患者的疗效的影响。
本研究分析时因未收到中国20例患者的样本，因此未纳入分析。共收集了CROWN试验134例洛拉替尼/劳拉替尼和129例克唑替尼组的血液样本。在用药前、第1个月、第6个月及治疗结束或退出时收集用于ctDNA分析的血液样本。基线时，洛拉替尼组共有32例患者，克唑替尼组共有25例患者未在血液中检测到ctDNA(图1)。共收集了劳拉替尼组的125例患者和克唑替尼的115例患者具有可用于ALK激酶结构域特异性NGS靶向分析的肿瘤组织;最终有劳拉替尼组的 79 个样本和克唑替尼组的 69 个样本进行了更广泛的NGS组合分析。
肿瘤组织与ALK融合ctDNA的总体一致性为 96.7%;具体来讲，EML4-ALK V1的一致率为94.7.V2和其他ALK融合的一致率为100.0%。根据ctDNA判定，对于EML4-ALK融合V1、V2等变异体，洛拉替尼/劳拉替尼组对比克唑替尼组的客观缓解率(ORR)更高(V1：80.0% vs. 50.0.V2：85.7% vs. 50.0%,其他:86.7% vs. 66.7%)。对于其他ALK融合(例如 KIF5B、TFG)也是洛拉替尼组的ORR更高。但是EML4-ALK V3.两组之间ORR基本相同(图3)。洛拉替尼组的中位缓解时间(DOR)和PFS均未达到。与克唑替尼相比，洛拉替尼组的进展或死亡风险较低。同样，根据肿瘤组织分析，也得到同样的结论。
在基线时可检测到ctDNA的患者中，TP53是最常见的共突变，在197例患者中的82例中发现(41.6%)。一般来说，TP53突变阴性组的ORR在数值上高于TP53突变阳性组。无论TP53突变状态如何，劳拉替尼组的ORR、PFS优于克唑替尼组。肿瘤组织的分结果与ctDNA中观察到的结果相似。
该研究进一步探讨了基线时存在的旁路通路可能相关性。基于ctDNA探讨了MAPK/PI3K通路中典型改变的影响。总共9名患者(劳拉替尼组 2例，克唑替尼组7例)携带可检测到的 BRAF(V600E 或 V600Dup)、KRAS(G12S、G12C 或 G12D)、PIK3CA(K111E、E545K 或 E542K)突变等。具有此类改变的患者数量太少，无法得出有意义的假设。进一步纳入了其他已知的 ALK TKI 获得性耐药机制，例如受体酪氨酸激酶家族的改变(例如 EGFR、ERBB2、KIT、MET 突变/扩增)，或细胞周期调节的改变(例如，CDK4、CDK6、CCND1、CCND2、CCNE1 扩增或 CDKN2A 或 RB1 有害突变)进行分析。值得注意的是，17 名患者的基线 ctDNA 中可检测到 EGFR 或 ERBB2 变化，主要是扩增。将所有这些潜在的旁路机制汇集在一起后，根据ctDNA分析，共有 28例患者出现了与潜在耐药旁路机制相关的可检测到的改变(劳拉替尼组中有 15 名患者，克唑替尼组有 13 名患者)。无论是否存在这类突变，洛拉替尼/劳拉替尼的疗效似乎都不受影响。
在众多ALK-TKI展现临床疗效的当下，该研究结果无疑为洛拉替尼/劳拉替尼的临床应用再添有力证据：无论 EML4-ALK的变异亚型、伴不伴有TP53共突变以及是否伴有其他旁路突变等，洛拉替尼的疗效并不受到显著影响。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
