莫洛匹韦/莫诺拉韦是一种口服抗病毒候选药物，目前正处于治疗COVID-19患者的III期试验中。莫洛匹韦/莫诺拉韦会增加病毒RNA突变的频率，并损害动物模型和人类中的SARS-CoV-2复制。在这里，我们建立了莫洛匹韦/莫诺拉韦诱导的RNA诱变的分子机制，由病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）诱导。
莫洛匹韦（Molnupiravir）/莫诺拉韦的SARS-CoV-2诱变机制
生化测定表明，RdRp使用莫洛匹韦/莫诺拉韦的活性形式，β-d-n4-羟基胞苷（NHC）三磷酸，作为底物代替胞苷三磷酸或尿苷三磷酸。当RdRp使用产生的RNA作为模板时，NHC直接掺入G或A，导致RNA产物突变。对含有诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明，NHC可以在RdRp活性中心与G或A形成稳定的碱基对，从而解释了聚合酶如何逃避校对并合成突变RNA。这种两步诱变机制可能适用于各种病毒聚合酶，可以解释莫洛匹韦/莫诺拉韦的广谱抗病毒活性。
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