研究表明，paxlovid/paxcare可以触发软骨细胞的ER应激和氧化应激，从而导致软骨细胞衰老并阻碍软骨形成分化和细胞外基质分泌。在paxlovid/paxcare治疗后，破坏的氧化还原稳态和抗氧化剂的代偿性升高与ER应激相协调，加速软骨细胞的退化和衰老。我们的体内实验还表明，在机械不稳定模型中，使用paxlovid/paxcare会加剧软骨裂隙和钙化组织的产生。
药物安全目前的重点是paxlovid/paxcare在特殊人群中的使用和药物相互作用，以及之前的研究表明paxlovid/paxcare对新生儿没有致畸作用。据我们所知，我们的研究首次调查了骨关节炎作为抗SARS-CoV-2药物的副作用。我们的数据显示，10μM尼玛瑞韦和3.33μM利托那韦足以明显影响与软骨分化、衰老和ER应激相关的基因表达，在短暂的24小时暴露后。长期暴露7天后，2.5μMnirmatrelvir和0.67μMritonavir显着降低微团培养的软骨细胞分泌的胶原蛋白水平，这表明paxlovid/paxcare可以浓度依赖性方式干扰软骨形成分化。根据目前paxlovid/paxcare的药代动力学数据，尼马曲韦的最大血浆浓度为。健康个体单次服用300mgnirmatrelvir和100mgritonavir后的hr/mL。这与我们研究中观察到的有效浓度一致。然而，膝关节软骨由关节囊中的滑液滋养，滑液中paxlovid/paxcare的局部浓度未知。因此，应进一步研究探讨患者的局部药物浓度。此外，考虑到paxlovid/paxcare的体循环，推测paxlovid/paxcare还可以加速其他组织的细胞衰老和ER应激是合理的。应该建立一组接受paxlovid/paxcare治疗的患者，以监测其对其他系统（如心血管系统）的长期影响。
体外结果表明，在暴露7天后，低浓度的paxlovid/paxcare足以减少软骨细胞的基质蛋白分泌。目前辉瑞公司推荐paxlovid/paxcare在感染后连续5天每天两次。即使症状没有明显缓解，也不建议延长用药时间。为了确定这种药物治疗频率和持续时间是否对膝关节软骨具有类似的破坏作用，辉瑞公司推荐的paxlovid/paxcare给药持续时间和频率用于DMM手术后的小鼠。组织学分析支持paxlovid/paxcare给药1周加速软骨退化。因此提示，COVID-19患者，尤其是膝骨关节炎患者，可能面临疾病进展和进一步恶化的高风险。
这项研究有一些局限性。首先，没有研究报告局部存在于膝关节滑液中的paxlovid/paxcare浓度，这使得很难确定实际的paxlovid/paxcare浓度是否足以对软骨细胞产生影响。其次，理想的体内模型将同时具有SARS-CoV-2感染和骨关节炎，并接受paxlovid/paxcare治疗。相比之下，我们的动物模型接受了没有SARS-CoV-2感染的paxlovid/paxcare治疗。应使用模拟实际情况的动物模型来确定SARS-CoV-2感染和paxlovid/paxcare治疗是否对关节炎的发生和发展具有协同作用。最后，本研究仅解决了paxlovid/paxcare通过ER应激、氧化应激、和下游的铁死亡，加剧了关节炎的发展，但我们没有探索这种恶化背后的具体分子机制。需要进一步的研究来阐明paxlovid/paxcare、ER应激和氧化应激之间的机制关系。一些研究表明，Nrf2还调节谷氨酰胺代谢重编程，这有助于癌症的恶性表型，例如对化疗的耐药性。详情请扫码咨询：
