1994年成立的Exelixis在2008年时决定与BMS合作开发三个药,其中卡博替尼XL-184(Cabozantinib),XL-281在还没等到进一步临床结果时,BMS就在2010和2011年就把开发权利归还给了Exelixis,XL-139(hedgehog通路抑制剂)的进展也十分缓慢, 2009年时将另一个met 抑制剂XL880即foretinib,转让GSK开发,这个化合物在2015年被停止开发。
Cabozantinib重新回归后公司决定全力以赴开发这个产品,也在日后成为Exelixis的顶梁柱,以Cometriq和Cabometyx两个商品名用于不同适应症,不可替换。
Cabozantinib是多靶点酪氨酸酶抑制剂,对 VEGFR2抑制活性最强IC50为0.035 nM ,同时对c-Met, Ret, Kit, Flt-1/3/4, Tie2 和 AXL 的IC50分别为 1.3 nM, 4 nM, 4.6 nM, 12 nM/11.3 nM/6 nM,14.3 nM 和7 nM。对VEGFR抑制活性是其他靶点的几乎100倍。化合物专利US7579473,2024-09-24到期。
虽然在2012年Cabozantinib终于获得FDA批准 (商品名为COMETRIQ),用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。RET生殖突变和替细胞突变各占遗传性和突发性MTC的95%和65%。在关键III期试验中cabozantinib对比安慰剂组中位PFS显著性提高,11.2个月vs.4个月。MTC每年新发病患者只有几百人,属于罕见病,因此cabozantinib的销售额显得十分惨淡,在cabozantinib的巨大研发成本面前显然是杯水车薪。
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