阿法替尼afatinib和替莫唑胺组合抑制肿瘤的介绍

　　胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种侵袭性脑肿瘤，具有普遍复发和预后不良的特点。复发主要是由抗放化疗的癌症干细胞 (CSC) 驱动的。表皮生长因子受体 (EGFR) 及其突变体 EGFRvIII 分别在约 60% 和约 30% 的 GBM 患者中扩增；然而，针对 EGFR 的疗法未能改善疾病结果。EGFRvIII 介导的酪氨酸激酶受体 cMET 的交叉激活调节 GBM CSC 维持并促进肿瘤复发。在这里，我们在体外和体内评估了泛 EGFR 抑制剂阿法替尼（afatinib）和替莫唑胺 (TMZ) 组合对 GBM 的疗效。

　　我们分析了阿法替尼和替莫唑胺 (TMZ) 组合对经工程改造以表达野生型 (WT) EGFR、EGFRvIII 或 EGFRvIII 死激酶、从 U87 和 U87EGFRvIII 分离的 CSC 的 GBM 细胞 U87MG 和 U251 的影响。使用颅内注射的 U87EGFRvIII GBM 异种移植物研究了药物组合对肿瘤生长和进展的治疗效用。

　　与单一疗法相比，阿法替尼和 TMZ 组合协同抑制 GBM 细胞的增殖、克隆形成存活、运动、侵袭和诱导衰老。在机制上，阿法替尼通过分别抑制 EGFRvIII/AKT、EGFRvIII/JAK2/STAT3 和粘着斑激酶 (FAK) 信号通路来降低 U87EGFRvIII GBM 细胞增殖和运动/侵袭。有趣的是，阿法替尼特异性抑制 CSC 中的 EGFRvIII-cMET 串扰，导致 Nanog 和 Oct3/4 的表达降低，并且与 TMZ 联合使用显着降低了它们的体外自我更新特性。更有趣的是，与单独使用单一药物相比，阿法替尼和 TMZ 组合显着降低了异种移植物的生长和进展。

　　我们的研究表明，阿法替尼和 TMZ 联合使用可显着抑制 GBM 致瘤性、体外维持 CSC 并延缓体内肿瘤生长和进展。我们的结果值得在 EGFR 和 EGFRvIII 扩增的 GBM 患者中评估这种药物组合。更多详情可咨询下方微信。