耐药性阻碍了人类卵巢癌 (OC) 疗法的有效性，例如顺铂或紫杉醇疗法。尽管达克替尼（dacomitinib）是一种新型抗癌剂，可用于治疗多种类型的癌症，例如非小细胞肺癌、头颈癌，但很少有研究报告其在耐药人类 OC 细胞中的有效性。在本研究中，将愈合、微孔板分光光度计分析、流式细胞术分析、蛋白质印迹和基因表达综合（GEO）分析用于检测达克替尼和顺铂在人OC SKOV-3或OV-4细胞中的协同作用。达克替尼和顺铂的共同给药显着降低了耐药性 OC 细胞的活力并促进了细胞凋亡。此外，在顺铂耐药的 OC 细胞中，达克替尼增加钙粘蛋白 1 (CDH1) 水平并降低 P-糖蛋白 (P-GP) 水平。此外，GEO 分析表明，达克替尼抑制了表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路。总之，达克替尼通过调节 CDH1 和 P-GP 蛋白水平并抑制 EGFR 信号通路来提高顺铂在人 OC 中的化学敏感性。
OC 药物的特点是疗效低。我们之前的研究结果表明，达克替尼可减少 OC 细胞的迁移。此外，在本研究中，达科替尼治疗显示顺铂耐药 OC 细胞的迁移显着减少。应进行进一步的 transwell 检测以确认伤口愈合检测的结果。目前的研究结果表明，达克替尼降低了 OC 顺铂耐药细胞中 EGFR 和 P-GP 的表达。此外，在本研究中，使用 GEO 分析和 String webserver 预测了 EGFR 低表达样品的 OC 中重要的信号通路。然而，在未来的研究中，应在达克替尼治疗后使用功能测定来确认这些候选基因在 OC 中的作用。
达克替尼（dacomitinib）是一种 EGFR (HER1)、HER2 和 HER4 的小分子抑制剂。达克替尼对多种耐药癌细胞具有很高的细胞毒性，例如 EGFR 抑制剂吉非替尼和厄洛替尼。达克替尼增加 CDH1 并降低 SLUG 表达水平。CDH1 和 SLUG 蛋白是重要的 EMT 相关蛋白 。EMT 相关蛋白在包括 OC 细胞在内的不同癌细胞的迁移中发挥重要作用。在 EMT 期间，上皮型癌细胞发生分子（表观遗传变化）、形态（生物力学力）和功能变化（侵袭能力）。CDH1 的高表达水平是一种非恶性肿瘤标志物，而 SLUG 与 CDH1 的启动子结合并抑制 CDH1 的表达。上述研究提供的证据表明，达克替尼通过调节 CDH1 和 SLUG 表达水平来抑制 OC 细胞的生长。
在本研究中，为了确定达克替尼（dacomitinib）在耐药 OC 细胞中的有效性，首先将细胞暴露于不同浓度的顺铂。然后用达克替尼处理顺铂耐药细胞。在本研究中，与单用顺铂处理 OC 细胞相比，达克替尼在暴露于高浓度顺铂的细胞中表现出显着的凋亡作用。这意味着达克替尼和顺铂的组合对 OC 患者具有协同作用。达克替尼杀死耐药性 OC 细胞的作用机制目前尚不清楚。
P-GP (ABCB1) 是一种 170 kDa 跨膜蛋白，从MDR1基因座表达，并与多重耐药性有关。之前的一项荟萃分析表明，EGFR 的高表达与 OC 患者的较差生存率相关，而 P-GP 的高表达与顺铂耐药有关。因此，本研究选择EGFR和P-GP来探索达克替尼在耐药细胞中的作用。在本研究中，在 SKOV3-DDP 中观察到 EGFR 和 P-GP 的高表达，但在 SKOV3 细胞中没有。本研究的结果暗示EGFR和P-GP可能参与耐药性的进展。最近的一项研究报告了 EGFR 的抑制可逆转 OC 中的顺铂耐药性。顺铂通过靶向蛋白激酶 G (PKG)发挥其活性。PKG2 的过表达可能会抑制 OC 中 EGFR 的表达和磷酸化。顺铂可以调节 PKG2 以进一步抑制 OC 中的 EGFR，但其确切机制需要探索。在本研究中，达克替尼治疗降低了 SKOV3-DDP 细胞中 EGFR 和 P-GP 的表达。因此，达克替尼可能通过调节 EGFR 和 P-GP 的表达来提高 OC 细胞中顺铂的化学敏感性。
达克替尼（dacomitinib）处理的 OC 样本可在 GEO 数据库中获得。在本研究中，蛋白质印迹表明达克替尼显着降低了 EGFR 的表达。在本研究中，用其他抑制剂处理的样本与用达克替尼处理的细胞具有相似的 RNA 谱。本研究的结果揭示了 OC 进展中的重要信号通路，例如调节细胞粘附、细胞外区域部分、囊泡、膜结合囊泡、细胞外空间和谷胱甘肽代谢信号通路。抑制 EGFR 表达会抑制细胞粘附信号通路。达克替尼可能是 OC 患者的一种潜在疗法。
本研究有几个局限性。首先, 没有使用 transwell 入侵检测, 应在未来的研究中进行。其次，没有使用碘化丙啶来评估用达克替尼和顺铂处理的细胞的凋亡。在本研究中没有进行体内测定。未来的研究应该进行这些以验证本研究的体外发现。
总之，本研究表明，达克替尼（dacomitinib）通过调节 CDH1 和 P-GP 的蛋白质表达来抑制人 OC 细胞活力。此外，它降低了 EGFR 信号通路的活性，从而提高了顺铂耐药 OC 细胞的化学敏感性。应进行进一步的研究以探索达克替尼对 OC 发展的影响的具体机制。微信扫描下方二维码了解更多：
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