肝肾功能损害对希爱力/他达拉非药代动力学的影响

　　评估性别、年龄、糖尿病、肾和肝功能损害对希爱力/他达拉非药代动力学和耐受性的影响。

　　方法

　　在英国、比利时、波兰和德国对健康男性和女性受试者、老年受试者和患有糖尿病、肾功能不全、终末期肾功能衰竭的受试者进行了六项单剂量（5、10 或 20 mg 口服）临床药理学研究(ESRF) 或肝功能损害。性别研究还包括每天服用 10 毫克他达拉非，持续 10 天。

　　结果

　　老年人的全身暴露比年轻受试者高 25%（平均 AUC 比 1.25；90% 置信区间 0.972, 1.61）。糖尿病患者的 AUC 比健康年龄/性别匹配的对照组低 19%。女性受试者的药代动力学与男性基本相似。轻度或中度肾功能不全受试者的暴露量约为健康受试者的两倍。存在 ESRF 时主要代谢物（总甲基儿茶酚葡糖苷酸）的平均 AUC 是健康受试者平均值的三倍。血液透析对消除他达拉非或代谢物的贡献微乎其微。肝损伤对暴露的影响可以忽略不计。这六项研究中最常见的不良事件是头痛、背痛和肌痛。

　　结论

　　未观察到性别、年龄、糖尿病或肝功能损害对希爱力/他达拉非药代动力学的临床显着影响。肾功能不全导致全身暴露增加。他达拉非与任何严重的临床显着不良事件或因不良事件导致的研究中止无关。

　　进行了六项临床药理学研究，以评估性别、年龄、糖尿病以及肾和肝损伤对希爱力/他达拉非的药代动力学和耐受性的影响。性别效应研究在开发早期完成，发现与男性基本相似的药代动力学支持在后来的一些研究中纳入女性受试者。随后对 13 项临床药理学研究进行综合统计分析 表明即使在体重指数正常化后，女性的 AUC 也高出 14%，这表明较小的性别效应不一定是由于体型所致。年龄>65岁和糖尿病对他达拉非的药代动力学没有临床意义的影响；因此，仅以此为依据对 ED 患者的这些因素进行剂量调整是不合理的，产品标签中也没有规定调整。这些发现与两项功效试验中的人群分析一致，这表明 ED 患者和健康受试者的药代动力学基本相似。年龄、体重、糖尿病状态和肾脏状态（肌酐清除率）对他达拉非清除率或分布容积没有统计学意义的影响。此外，在作为他达拉非剂量或全身暴露函数的 ED 结果测量的药效学模型中未发现年龄的影响。糖尿病状态与基线时的 ED 严重程度相混淆，可能在该报告中掩盖了这种情况的独立影响。

　　与 CYP3A 介导的内在代谢清除相比，年龄通常对肝血流量的影响更大。对于他达拉非，年龄对Cmax的影响可以忽略不计，CL/F 略有下降和t1/2延长。相比之下， PDE5 抑制剂西地那非的Cmax在老年人中高出 70%，CL/F 约为年轻受试者的二分之一，并且t1/2延长（3.8与2.6 小时）。这种模式表明随着年龄的增长，枸橼酸西地那非的系统前清除率和系统清除率均降低。这两种 PDE5 抑制剂主要通过 CYP3A4 清除；然而，枸橼酸西地那非的全身清除率 (CL) 至少比他达拉非的 CL 高 15 倍。年龄对较高清除率药物的更大影响与年龄对肝血流量的影响大于对 CYP3A 代谢的影响一致。

　　由于希爱力/他达拉非主要通过 CYP3A4 清除，因此评估肝损伤对改变他达拉非药代动力学的影响很重要，特别是考虑到 CYP3A4 对某些药物的代谢清除率在受损受试者中降低了 30-50%。轻度或中度肝功能损害并未降低 CL/F，正如他达拉非内在清除率降低和/或其生物利用度 (F) 增加作为主要机制所预期的那样。实际上，最大 (Cmax) 和平均 (AUC) 血浆他达拉非浓度实际上在受损受试者中低于健康志愿者。人群分析表明，血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和胆红素对 ED 患者的清除率没有统计学意义的影响 。在一项分析中，CL/F 随着血清 γ-谷氨酰转氨酶的升高而降低；然而，这种肝酶在其他分析中并不是一个显着的协变量，解释了患者间清除率的差异可以忽略不计，并且被认为在临床上不重要。因此，考虑减少剂量没有药代动力学基础。产品标签规定轻度和中度肝功能不全患者的他达拉非剂量不应超过所研究的 10 mg 剂量。由于招募困难，数据仅限于一名受试者，因此无法支持关于严重肝功能损害的推论。

　　希爱力/他达拉非 5-20 mg 耐受性良好，在这些研究中没有出现严重的不良事件或因不良事件而停药。与给予 10 mg 他达拉非的中度肾功能不全受试者的观察结果不同，接受血液透析的 ESRF 受试者对高达 20 mg 的单次口服剂量的他达拉非具有良好的耐受性。中度肾功能不全受试者报告背痛和肌痛的高发生率可能是由于样本量小，并且与健康受试者临床药理学研究中报告的发生率一致。在 43 项单剂量研究（5 毫克、10 毫克和 20 毫克剂量）中，背痛和肌痛的发生率范围为 0% 至 100%，安慰剂对照疗效/安全性试验的平均发生率约为 30% 。微信扫描下方二维码了解更多：