甲磺酸伊马替尼治疗自身免疫性关节炎

　　酪氨酸激酶在信号转导通路的激活和介导类风湿性关节炎发病机制的细胞反应中发挥核心作用。甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表达 Bcr/Abl 的白血病，随后发现用于治疗表达 c-Kit 的胃肠道间质瘤。我们证明伊马替尼可有效预防和治疗小鼠胶原蛋白诱导的关节炎 (CIA)。我们进一步表明，微摩尔浓度的伊马替尼消除了与 RA 发病机制有关的多种信号转导途径，包括肥大细胞 c-Kit 信号传导和 TNF-α 释放、巨噬细胞 c-Fms 激活和细胞因子产生，以及成纤维细胞 PDGFR 信号传导和增殖。在我们的研究中，伊马替尼减弱了来自人类 RA 患者的成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中的 PDGFR 信号传导和滑液单核细胞 (SFMC) 中 TNF-α 的产生。伊马替尼介导的一系列信号转导途径和下游致病细胞反应的抑制可能为治疗 RA 和其他炎症性疾病提供强有力的方法。

　　在这项研究中，我们证明伊马替尼通过选择性抑制一系列对 RA 发病机制至关重要的信号转导通路，有效地预防和治疗 CIA。我们证明伊马替尼消除了人类 RA 患者 FLS 中的 PDGFR 信号传导；c-Kit 在肥大细胞中的激活以及促炎细胞因子的产生；LPS 诱导的 SFMC 产生 TNF-α；和 T 和 B 淋巴细胞功能。我们的体内和体外数据表明，伊马替尼可有效抑制多种细胞反应，这些细胞反应在 RA 的滑膜炎、血管翳形成和关节破坏中起关键作用。

　　肥大细胞影响先天免疫和适应性免疫，存在于类风湿滑膜组织中，并且可能在 RA 的发病机制中起重要作用。此外，人 RA 滑膜组织中的肥大细胞表达 TNF-α 。使用 IB 和 RPP 阵列技术，我们证明伊马替尼可抑制肥大细胞中 SCF 诱导的 c-Kit 磷酸化和 MAPK 通路的下游激活。此外，伊马替尼抑制 SCF 诱导的肥大细胞产生炎性细胞因子 TNF-α、IL-6 和 GM-CSF。这些数据表明，伊马替尼介导的肥大细胞活化抑制可能有助于其在 CIA 和潜在的人类 RA 中的功效。

　　PDGFR 和 PDGF 在 RA 滑膜组织中过度表达。我们的数据表明，伊马替尼介导的 PDGFR 信号抑制可以减少 FLS 增殖和血管翳形成，从而为 RA 提供临床益处。一个有趣的可能性是，伊马替尼对成纤维细胞增殖的拮抗作用也可能对硬皮病、特发性肺纤维化和其他炎症性疾病（其中纤维化过程在介导发病机制中起主要作用）有效。

　　c-Fms 主要在巨噬细胞谱系的细胞上表达并刺激巨噬细胞增殖、分化和存活。我们证明伊马替尼抑制 SFMC 响应 LPS 产生 TNF-α；然而，所涉及的确切途径仍有待确定。伊马替尼介导的对单核细胞/巨噬细胞增殖、分化和 TNF-α 产生的抑制可以降低 RA 的疾病活动性。

　　我们证明了伊马替尼降低了 B 细胞对抗 IgM 和 LPS 刺激的反应以及对 LPS 刺激的 IgM 产生。用伊马替尼对 CIA 小鼠进行体内治疗减少了自身抗体反应的表位扩散，并且我们观察到有效治疗后其他自身免疫模型中表位扩散的类似减少。在 B 细胞抗原受体 (BCR) 刺激后，c-Abl 磷酸化并与 CD19 共定位在 B 细胞表面，并且 c-Abl 缺陷小鼠的 BCR 信号传导存在缺陷。由于伊马替尼在亚微摩尔浓度下阻断 c-Abl 激酶活性，因此伊马替尼可能在体外抑制 B 细胞增殖和 IgM 产生，并通过抑制 BCR 信号传导减少体内 CIA 中自身反应性 B 细胞反应的扩增。

　　最近的数据表明，伊马替尼对 M-CSF 和可溶性 RANKL 诱导的破骨细胞形成的抑制作用也可能有助于其在 RA 中的疗效。Ando 及其同事观察到，在临床关节炎发展后，用伊马替尼治疗的大鼠的关节破坏和血管翳形成减少。

　　除了可能在 RA 中提供益处外，预计伊马替尼还可以在其他自身免疫性疾病中提供疗效。一名银屑病患者在使用伊马替尼治疗伴随的恶性肿瘤后表现出临床改善。伊马替尼改善了 MRL/lpr 小鼠的肾小球肾炎，这种作用归因于 PDGFR 的抑制。被伊马替尼有效抑制的肥大细胞被认为是多发性硬化症、自身免疫性皮肤病和炎症性肠病的发病机制之一。TNF-α 是一系列自身免疫性疾病中自身免疫性组织损伤的驱动因素，包括 RA、克罗恩病、银屑病和多发性硬化症。尽管伊马替尼介导的对巨噬细胞 TNF-α 产生、肥大细胞活化和 TNF-α 释放以及自身反应性 B 和 T 淋巴细胞活化的抑制可以为许多自身免疫性疾病提供益处，但伊马替尼抑制 PDGFR 的能力使其特别适合治疗 RA和其他纤维化过程在发病机制中起核心作用的疾病。

　　总之，我们已经证明伊马替尼有效治疗 CIA 并抑制多种信号转导通路，这些通路驱动 RA 中的致病细胞反应。我们的结果为前瞻性临床试验提供了进一步的依据，以确定伊马替尼是否对 RA 和其他自身免疫性疾病有效。伊马替尼和其他药物的选择性酪氨酸激酶抑制代表了治疗 RA 和其他炎症性疾病的有前途和强大的策略。微信扫描下方二维码了解更多：