泰菲乐/达拉非尼有心脏毒性吗

　　Raf 激酶通过细胞外信号调节激酶 1/2 (ERK1/2) 发出信号以驱动细胞分裂。由于 BRAF 中的激活突变（B-Raf 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶）具有高度致癌性，因此已经开发了包括泰菲乐/达拉非尼在内的 BRAF 抑制剂来治疗癌症。用于癌症的 ERK1/2 信号抑制剂在某些患者中具有心脏毒性，这引发了达拉非尼是否具有心脏毒性的问题。在心脏中，ERK1/2 信号传导不仅促进心肌细胞肥大并具有心脏保护作用，而且还促进纤维化。我们的假设是 ERK1/2 信号在无压力的心脏中不是必需的，但心脏重塑是必需的。因此，达拉非尼可能会在例如高血压的情况下影响心脏。在心肌细胞、心脏成纤维细胞和灌注大鼠心脏的实验中，达拉非尼抑制 ERK1/2 信号传导。我们评估了达拉非尼 (3 mg/kg/d) 对雄性 C57BL/6J 小鼠心脏的影响。体内单独使用达拉非尼对心脏功能/尺寸（通过超声心动图评估）或心脏结构没有明显影响。在用 0.8 mg/kg/d 血管紧张素 II (AngII) 诱导高血压治疗的小鼠中，达拉非尼在急性（长达 7 天）和慢性（28 天）环境中抑制 ERK1/2 信号传导并抑制心脏肥大，从而保持射血分数。在细胞水平上，达拉非尼抑制了 AngII 诱导的心肌细胞肥大，降低了肥大基因标志物的表达，几乎完全消除了间质和血管周围区域心脏纤维化的增加。达拉非尼没有明显的心脏毒性。此外，它还抑制由 AngII 诱导的高血压引起的不适应肥大。因此，Raf 是高血压心脏病和达拉非尼等药物的潜在治疗靶点。

　　BRAF 在癌症中的重要性是公认的，许多抑制剂正在开发中或被批准用于临床治疗越来越多的不同癌症。泰菲乐/达拉非尼是一种 Raf 抑制剂，可通过癌细胞中的“Raf paradox”信号激活 ERK1/2。相比之下，我们检测到达拉非尼在原代心脏细胞或灌注心脏中的自相矛盾诱导作用有限。此外，在抑制 ERK1/2 活性方面，达拉非尼与曲美替尼（一种 MKK1/2 抑制剂，临床上也用于黑色素瘤）一样有效。重要的是要考虑到 Raf 抑制剂通常已在癌细胞系中进行了研究，这些细胞系易于增殖和基因突变，从而导致相对流畅的信号通路。这与“正常”细胞不同，“正常”细胞通常是静止的，可能是高度分化的，在心肌细胞的情况下，是终末分化的。在这些细胞中，信号通路可能是“硬连线”的，并且不一定能从癌细胞的反应中推断出反应。达拉非尼在心脏系统中没有显着的悖论诱导作用，可能是因为信号通路的差异。

　　抗癌药物的心脏毒性问题越来越多，包括那些在 MKK1/2 水平上靶向 ERK1/2 级联反应的药物（例如曲美替尼、考比替尼和司美替尼）。Trametinib 单独或与 达拉非尼联合使用会导致高达 26% 的患者出现高血压，7-11% 的患者射血分数降低，对 MKK1/2 抑制剂的 II/III 期试验的荟萃分析表明这些是对目标的影响。相比之下，达拉非尼单药治疗的心脏毒性报道有限。FDA 对单独接受 BRAF 抑制剂或与 MKK1/2 抑制剂（2011-2019 年；7712 起不良事件）的患者的不良事件报告系统进行了评估，仅确定了 187 例由 BRAF 抑制剂单药治疗引起的心血管相关问题。对于单一疗法，90% 的不良事件与威罗非尼（与达拉非尼不同）增加 QTc 间期有关。

　　尽管泰菲乐/达拉非尼在无压力的心脏中没有明显的作用，但它抑制了心脏对 AngII 诱导的高血压的适应，这表明 BRAF 信号传导在疾病发展中很重要。我们检查了达拉非尼对心脏适应由 AngII 诱导的急性（长达 7 天）和慢性（28 天）高血压的影响。在 3 天后，心脏已经补偿了最初的损伤，左室壁厚度增加，左室内径减小，同时缩短分数增加。这由达拉非尼主持。到 7 天，对 AngII 的反应已经发生了变化。缩短分数和内径已正常化，但 LV 壁厚度仍然增强，达拉非尼抑制了这一点。达拉非尼还抑制心肌细胞大小的增加以及间质和血管周围纤维化。使用长期 AngII 治疗，心脏开始衰竭，射血分数显着降低，左室壁厚度增加。这与整体纵向和周向应变的减少有关。值得注意的是，达拉非尼在 28 天时抑制了射血分数和整体应变的降低。这伴随着心肌细胞大小和纤维化程度的减少。因此，我们的数据表明，达拉非尼可能在治疗上可用于减少心脏纤维化和维持高血压心脏病的心脏功能。显然，随着心脏对 AngII 的反应进一步失代偿，需要进一步的研究来确定这种情况是否会持续。对其他心力衰竭模型的进一步研究也将有助于确定达拉非尼 的作用是否对 AngII 相关的高血压具有特异性，或者它是否更普遍地用于减少心脏纤维化。

　　我们的数据表明，泰菲乐/达拉非尼可能对治疗心脏纤维化有用，但与所有药物一样，需要考虑在靶效应和脱靶效应。在我们的研究中，达拉非尼最有可能抑制所有三种 Raf 激酶，因此我们不能确定哪种可能驱动 ERK1/2 信号以响应 AngII。假设信号通过 ERK1/2 介导，数据与其他研究一致，表明心脏成纤维细胞中的 ERK1/2 信号传导有助于心脏纤维化。例如，IL11 通过 ERK1/2 促进心脏成纤维细胞产生细胞外基质，以转录后方式发挥作用。在这里，有必要考虑与纤维化相关的复杂性。ERK1/2可以影响细胞外基质蛋白的合成和加工速率、胶原蛋白的翻译后修饰和交联程度以及降解速率。我们的数据表明，至少一种基质金属蛋白酶 (TIMP1) 响应 AngII 被转录上调，而达拉非尼降低了这一水平。然而，对于这些酶，更重要的是评估它们的整体活性以及未来应该考虑的事情。还必须考虑到达拉非尼可以通过其他途径发挥其作用（例如 Raf1 抑制促凋亡激酶）或脱靶效应，例如抑制促凋亡激酶 RIPK3。显然有必要对不同的 Raf 抑制剂进行进一步的研究来控制这些。在这里，值得注意的是，癌症领域已转向开发不同类别的抑制剂，即 2 型抑制剂（例如 PLX8394），它们仅与激酶的非活性构象结合并被视为“Raf 悖论”破坏者。这些药物的心脏作用仍有待研究。

　　我们工作的最后考虑因素是使用泰菲乐/达拉非尼等药物治疗心脏病的潜在影响。达拉非尼本身似乎没有心脏毒性，通常耐受性良好。癌症患者存在副作用，通常通过减少剂量来控制。最严重的影响可能是皮肤鳞状细胞癌的增加（约 12% 的患者）。因此，如果将达拉非尼用于治疗高血压性心脏病，考虑剂量监测以及患者是否有其他疾病（如癌症）的倾向可能很重要（在“肿瘤心脏病学”的背景下） .尽管如此，使用达拉非尼等药物减少心脏纤维化可能是治疗心脏病的有力工具，其益处可能超过这些成本。微信扫描下方二维码了解更多：