子宫内膜间质肉瘤患者对帕唑帕尼(pazopanib)的显着反应

　　帕唑帕尼（pazopanib）是一种注册用于转移性肾细胞癌和软组织肉瘤的口服酪氨酸激酶抑制剂。肝毒性是这类药物的常见副作用。目前的观点是，如果发生严重肝毒性，帕唑帕尼应在返回到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级后以较低剂量中断并重新开始。在较低剂量肝毒性复发后，建议永久停止培唑帕尼。我们描述了一名 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤患者，尽管反复出现肝毒性，但对帕唑帕尼有显着反应。

　　案例展示

　　一名 40 岁女性被诊断为转移性 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤。在开始使用帕唑帕尼之前，她先后接受了多柔比星、醋酸甲地孕酮和阿那曲唑治疗。由于肝毒性，多次中断和减少剂量是必要的，但她仍然有良好的部分反应。开始七个月后，帕唑帕尼因双侧气胸被永久停用。九个月后，由于进展而重新开始，并持续了另外 8 个月，直到最终疾病进展。

　　结论

　　与目前对帕唑帕尼（pazopanib）产品特性的总结相反，尽管反复出现肝毒性，该药物仍成功继续使用，并且未发现进一步的肝功能恶化。该案例表明，当肝毒性限制对有反应患者的治疗时，进一步减少剂量是一种良好的做法。

　　其次，这名患有罕见 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤的患者对 VEGFR/KIT 抑制剂帕唑帕尼（pazopanib）表现出显着的反应。最近，据报道，这种特定的子宫内膜间质肉瘤亚型过表达 CD117，但没有 KIT 突变。

　　该病例说明（a）帕唑帕尼可在严格监测下减量后复发性肝毒性患者继续使用，（b）帕唑帕尼在 YWHAE-FAM22 易位子宫内膜间质肉瘤中显示出良好的疗效。

　　该病例报告有 2 条新的学习信息：我们介绍了一名 ESS 患者，该患者对帕唑帕尼有显着反应，我们描述了帕唑帕尼诱导的复发性肝毒性的临床管理。

　　肝功能测试异常，主要是 ASAT 和 ALAT 升高，是帕唑帕尼（pazopanib）的常见副作用，更常见于 TKI。确切的病理生理机制尚不清楚。似乎不太可能出现独特的类别效应，因为已知药理学上不同的 TKI 具有肝毒性，而且这些物质也是非常不同的化合物。在 2 例帕唑帕尼肝毒性患者的病例系列中，肝组织学显示轻度活动性胆汁淤积性肝炎伴炎症，主要累及门静脉。最近，据报道，帕唑帕尼联合泼尼松龙治疗肝功能异常可预防两名患者肝功能异常的复发。UDP-葡萄糖醛酸转移酶亚型 1A1 与帕唑帕尼治疗期间的胆红素升高有关。这些可能是由于帕唑帕尼的抑制作用而变得明显的潜在吉尔伯特综合征患者。最近，发现 HLA-B*57:01 与帕唑帕尼诱导的肝毒性之间存在关联。帕唑帕尼诱导的肝毒性是否存在其他种系遗传原因尚不清楚。帕唑帕尼的产品特性总结 (SmPC) 包含处理肝毒性的指南。如果 ASAT 和 ALAT 的升高在 3 和 8 倍 ULN 之间，则继续使用培唑帕尼并严格控制 ASAT 和 ALAT 直到 1 级毒性是安全的。如果 ASAT 和/或 ALAT 超过 8 倍 ULN，则应停止帕唑帕尼直至恢复至 I 级或更低，如果重新开始帕唑帕尼，每天一次 400 毫克。如果 ASAT 和/或 ALAT 再次升至 > 3× ULN，则应永久停止。如果 ASAT 和/或 ALAT 升高 > 3× ULN 同时胆红素升高 > 2× ULN，也应停用帕唑帕尼。在我们的案例中，尽管有这些建议，帕唑帕尼还是以进一步降低的剂量重新引入，并且没有出现进行性肝功能不全。最终，这种策略似乎是有效的，直到每两天一次将剂量减少到 200 毫克。然而，由于帕唑帕尼水平的患者内变异性很高，最近的一项研究无法显示治疗药物监测对患者间变异的影响。对已知参与帕唑帕尼代谢的酶基因的 SNP 分析并未解释我们患者帕唑帕尼水平升高或肝毒性的原因。如果在减至每天一次 400 mg 后进一步减少剂量，我们建议应通过每周一次的肝功能检查对患者进行密切监测。

　　本病例报告的第二条信息涉及与肿瘤类型相关的帕唑帕尼（pazopanib）反应。在可行的情况下，ESS 接受根治性手术治疗。转移性或局部进展性 ESS 的治疗包括作为一线的内分泌治疗和内分泌治疗化疗进展时。没有关于在 ESS 中使用帕唑帕尼的具体数据，但该病例报告显示帕唑帕尼诱导了部分缓解和延长了 9 个月的 PFS，这超过了 PALETTE 研究中的中位 PFS。虽然一般 ESS 不会过度表达 KIT，但最近显示，携带 YWHAE-FAM22 融合基因的 ESS 经常在肿瘤的高级成分中过度表达 KIT（在 KIT 癌基因中没有突变），就像我们患者的情况一样。这可以解释在这种罕见的组织学亚型中，对帕唑帕尼的良好反应，帕唑帕尼是 VEGFR、PDGFR 和 KIT 的抑制剂。基于这些发现，伊马替尼也可能具有潜在作用，这已在两个案例中得到报道。由于这种疾病的罕见性，ESS 治疗的证据很可能不会比小病例系列更好。

　　总之，这个案例说明了两个重要的新点：

　　首先，帕唑帕尼（pazopanib）治疗引起的可逆性严重肝毒性是帕唑帕尼已知的罕见副作用，对有反应的患者进行低剂量个体化再激发是经验丰富的治疗选择。这种低剂量的个性化再挑战与当前的帕唑帕尼 SmPC 相冲突，应密切监测患者的肝功能异常，例如每周检测肝功能。

　　其次，发现帕唑帕尼（pazopanib）在该患者的 YWHAE-FAM22A/B 易位 ESS 中产生了良好的反应，这可能与这些肿瘤中的 KIT 过表达有关。微信扫描下方二维码了解更多：