格列卫/伊马替尼抑制石棉诱导的间质性肺炎中的纤维生成

　　Profibrogeneic 细胞因子有助于在特发性肺纤维化 (IPF) 中肺间质中肌成纤维细胞的积累。格列卫/伊马替尼是一种特异性针对 Abl、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和 c-Kit 酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制剂，已显示在炎症介导的肺反应小鼠模型中抑制纤维化和促纤维化信号传导。作者在青石棉石棉诱导的进行性纤维化的小鼠模型中体内测试了甲磺酸伊马替尼。在体外测试了甲磺酸伊马替尼抑制促成纤维细胞因子诱导的人肺成纤维细胞迁移的能力，并用免疫荧光评估了其靶蛋白酪氨酸激酶的表达。体内，10 mg/kg/day imatinib mesylate 抑制组织学实质纤维化并导致胶原沉积减少，但对石棉诱导的中性粒细胞增多没有显着影响。然而，50 mg/kg/天的甲磺酸伊马替尼不抑制胶原沉积。在体外，IPF 成纤维细胞表达 Abl、PDGFR-α、 PDGF-β（但不包括 c-Kit ）和 1μM 甲磺酸伊马替尼抑制促纤维细胞因子诱导的 IPF 成纤维细胞迁移。这些结果表明，甲磺酸伊马替尼是石棉诱导的肺纤维化中成纤维细胞积累的潜在和特异性抑制剂。

　　格列卫/伊马替尼抑制 Abl 家族激酶和 PDGF 受体酪氨酸激酶活性。因此，甲磺酸伊马替尼可能在治疗涉及异常 Abl 或 PDGF 受体激活的纤维增殖性疾病方面具有临床潜力是合理的。本研究表明，甲磺酸伊马替尼可减少青石棉石棉处理小鼠体内的胶原蛋白沉积，其中病变类似于人类 IPF/UIP，具有中性粒细胞炎症和成纤维细胞病灶区域。甲磺酸伊马替尼对石棉诱导的炎症细胞（主要是中性粒细胞）浸润没有影响，这表明它可能是促纤维化信号传导的特异性抑制剂。正常人肺成纤维细胞和原代人 IPF 成纤维细胞表达甲磺酸伊马替尼靶蛋白酪氨酸激酶 Abl、PDGFR-α 和 PDGFR-β。

　　尽管动物模型已广泛用于研究人类 IPF/UIP，但尚无单一模型能够完全重现该疾病的进展。博来霉素诱导的肺纤维化是一种常见的实验模型，但它缺乏人类 IPF/UIP 的许多标志，例如自愈性病变和淋巴细胞炎症。博莱霉素引起的实验动物慢性损伤的组织病理学模式也不类似于人类 IPF/UIP。石棉纤维的气管内给药已被用于开发和表征肺纤维化的动物模型，其中纤维化缓慢而渐进地发展，并且病变和 BALF 轮廓模仿人类 IPF/UIP。

　　格列卫/伊马替尼已被证明可抑制博来霉素和辐射诱导的小鼠肺纤维化。在本研究中，10 mg/kg/天的甲磺酸伊马替尼可减轻青石棉石棉暴露小鼠的肺纤维化，但对 BALF 中中性粒细胞数量的增加没有影响。令人惊讶的是，更常用的 50 mg/kg/天剂量对石棉引起的肺纤维化没有影响。造成这种情况的一个原因可能是，可以用较小的剂量实现对 PDGFR-α 和 PDGFR-β 以及 Abl 和 c-Kit 的特异性抑制，而更高的剂量可能会激活非特异性机制，导致上皮修复过程受损。因为 10 和 50 mg/kg/天甲磺酸伊马替尼的实验是在 2 个不同的场合进行的，实验间差异的可能性很小，并且不同甲磺酸伊马替尼剂量的这种双重效应的机制值得进一步研究。

　　格列卫/伊马替尼已在临床上用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤。然而，有报道称慢性粒细胞白血病患者在使用 400 毫克/天口服甲磺酸伊马替尼治疗时会发生间质性肺炎。导致这些症状的机制仍不清楚，进一步的研究将揭示甲磺酸伊马替尼是否会在 IPF/UIP 患者中引起这些不良反应，以及它是否是治疗人类 IPF/UIP 的潜在药物。考虑到不同剂量格列卫/伊马替尼可能产生的不良反应和作用方式的差异，我们的研究结果仍然表明格列卫/伊马替尼在治疗人类 IPF/UIP 和石棉沉着症方面可能具有治疗潜力。在这些疾病中，纤维原性病变由成纤维细胞病灶组成，通常缺乏其他间质性肺炎中所见的炎症成分。格列卫/伊马替尼也可用于预防石棉沉着病的进展。微信扫描下方二维码了解更多：