伊马替尼(Imatinib)抑制恶性周围神经鞘瘤的细胞生长

　　恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）具有高度侵袭性并且与不良预后相关。迫切需要开发新治疗方案的基础研究。在六种人 MPNST 细胞系和异种移植小鼠模型中检查了伊马替尼（Imatinib）对 MPNST 的影响。

　　结果：

　　结果显示，在所有六种细胞系中，血小板衍生生长因子受体-β 的表达和甲磺酸伊马替尼对其磷酸化的抑制。甲磺酸伊马替尼在六种细胞系中的三种中以与临床使用的浓度（1.46 - 4.6 μM）相似的浓度有效抑制体外MPNST 细胞生长。通过用特异性 siRNA 转染敲低 PDGFR-β 也导致敏感细胞系中的细胞增殖显着减少，但在抗性细胞系中没有。此外，使用三种敏感 MPNST 细胞系中的两种，甲磺酸伊马替尼还显着抑制了软琼脂内的集落形成和异种移植模型中的肿瘤生长。体外和体内之间有很好的一致性对甲磺酸伊马替尼的敏感性，表明通过体外分析可能选择伊马替尼敏感的肿瘤。

　　结论：

　　结果表明，伊马替尼（Imatinib）可用于治疗 MPNST 患者，体外研究可能有助于在体内选择对甲磺酸伊马替尼敏感的细胞。

　　本研究首次表明，在六种人类 MPNST 细胞系中的三种中，伊马替尼（Imatinib）在治疗范围内 (1.46-4.6 μM) 的浓度下可有效抑制体外细胞生长。在这三种甲磺酸伊马替尼敏感细胞系中的两种（HS-Sch-2 和 FMS-1）中，我们证实甲磺酸伊马替尼也显着抑制异种移植模型中的肿瘤生长。对甲磺酸伊马替尼的体外和体内敏感性之间存在极好的一致性。

　　在伊马替尼（Imatinib）敏感的细胞系中，甲磺酸伊马替尼通过抑制 PDGFR-β 磷酸化来抑制 MPNST 细胞生长。通过用特异性 siRNA 转染敲低 PDGFR-β 也导致敏感细胞系中的细胞增殖显着减少，但在抗性细胞系中没有。此外，尽管甲磺酸伊马替尼在所有细胞系中都抑制了 PDGF-BB 诱导的 PDGFR-β 磷酸化，但甲磺酸伊马替尼仅在甲磺酸伊马替尼敏感的细胞系中抑制了细胞生长。这些结果支持PDGFR-β参与甲磺酸伊马替尼敏感细胞系中肿瘤细胞生长的主要细胞内信号通路的结论。

　　PDGF 最初被确定为人类血小板为间充质细胞（如真皮成纤维细胞、平滑肌细胞和其他结缔组织细胞）产生的生长促进因子。PDGF 由四个链（A、B、C 和 D）组成，它们二聚化形成至少五个异二聚体和同二聚体：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC 和 PDGF-DD。PDGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，有两种受体类型，称为 PDGFR-α 和 PDGFR-β 。PDGFR 的两个不同亚基具有不同的 PDGF 二聚体结合特异性。根据细胞培养实验，可能的 PDGF/PDGFR 相互作用是多重且复杂的：PDGFR-αα 与 PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB 和 PDGF-CC 结合；PDGFR-ββ 结合 PDGF-BB 和 PDGF-DD；PDGFR-αβ 与 PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC 和 PDGF-DD 结合。然而，在体内，仅证明了少数相互作用：PDGFR-αα 结合 PDGF-AA 和 PDGF-CC，而 PDGFR-ββ 仅结合 PDGF-BB。在本研究中，与之前的研究一样，PDGF-BB 诱导 PDGFR-β 而不是 PDGFR-α 的酪氨酸磷酸化，尽管这两种类型的受体都在除 HS-Sch-2 细胞系之外的所有细胞系中表达。这些结果表明 PDGFR-β 的激活可能在 MPNST 细胞增殖中起比 PDGFR-α 更重要的作用。MPNST 中 PDGFR-β mRNA 和蛋白表达高于良性外周神经鞘瘤或雪旺细胞的观察结果也支持其重要作用。

　　众所周知，酪氨酸激酶受体的突变会影响酪氨酸激酶抑制剂的有效性，包括伊马替尼（Imatinib）。大多数晚期胃肠道间质瘤患者携带c-kit或PDGFR-α突变，这些患者对甲磺酸伊马替尼的反应取决于突变类型。据我们所知，在 MPNST 中从未描述过PDGFRB突变，尽管已经报道了一些体细胞PDGFRA突变和几种多态性 。我们分析了所有六个 MPNST 细胞系中PDGFRB基因的外显子 12 和 18 的序列，但没有PDGFRB检测到突变。我们还检查了包括PDGFB基因在内的染色体重排的存在，因为融合基因会导致隆突性皮肤纤维肉瘤 (DFSP)中的自分泌 PDGF 受体刺激。然而，在所有六种 MPNST 细胞系中，FISH 均未检测到PDGFB基因的分裂。

　　PDGF/PDGFR 自分泌环在其他恶性肿瘤中具有重要作用，例如神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌和卵巢癌，但尚未完全描述 MPNST 细胞。该循环可能与 MPNST 细胞对伊马替尼（Imatinib）的敏感性有关，我们目前正在探索这种可能性。

　　这些结果表明伊马替尼（Imatinib）可用于治疗 MPNST 患者。当 MPNST 原代培养可用时，体外对伊马替尼敏感性分析可能有助于选择伊马替尼敏感性肿瘤患者。微信扫描下方二维码了解更多：