慢性移植物抗宿主病 (ScGVHD) 的硬化性皮肤表现导致严重的发病率，包括关节运动范围 (ROM) 限制导致的功能障碍。对于类固醇难治性疾病，尚未建立更好的二线治疗。格列卫（Imatinib）是一种多激酶抑制剂，可抑制与皮肤纤维化有关的多种信号通路，具有体外抗纤维化活性。我们在患有皮质类固醇难治性 ScGVHD 的儿童和成人中进行了格列卫的开放标签试点 2 期试验。20 名患者参加了为期 6 个月的试验。八人接受标准剂量（成人：每天 400 毫克；儿童：260 毫克/平方米2日常）。由于耐受性差，另外 12 名患者接受了剂量递增方案（成人：每日初始剂量 100 mg 至每天最大 200 mg；儿童初始剂量 65 mg/m2每天至 130 mg/m2每天）。14 名患者在 6 个月时可评估主要反应、关节活动范围 (ROM) 缺陷的改善。5/14 (36%) 患者达到部分缓解 (PR) 的主要结果标准，7/14 (50%) 患者达到疾病稳定 (SD)，2/14 (14%) 患者达到疾病进展 (PD)。11 名 (79%) 患者，包括 5 名 PR 和 6 名 SD，表现出 ROM 的积极增长（缺陷改善范围为 3-94%）。在 6 个月时出现可测量变化的 13 名患者中，ROM 缺陷的平均改善率为 24.2%（IQR：15.5% 至 30.5%；p= 0.011）。
据我们所知，这是格列卫（Imatinib）首次专门用于治疗硬化性皮肤 cGVHD 的前瞻性临床试验，尽管有几项研究评估了格列卫在类固醇难治性 cGVHD 环境中的使用。使用 ROM 改善作为疾病反应的替代标志物消除了许多与先前研究中确定的 cGVHD 皮肤评分相关的限制，这些限制依赖于临床医生评分或 BSA 测量，其中数值改善可能没有临床意义。事实上，目前研究中的几名患者报告了皮肤软化的主观改善，但未能证明整体体表面积受累减少，这与使用目前推荐的皮肤评分系统难以捕捉的定性而非定量反应一致。
迄今为止，关于格列卫（Imatinib）对类固醇难治性 ScGVHD 的疗效和耐受性的证据相互矛盾。两个早期欧洲病例系列报告的反应率分别为 50%和 79%，最近，格列卫治疗反应患者的总生存期得到改善。相比之下，最近对 39 例用格列卫治疗的难治性 ScGVHD 进行的更大规模回顾性研究显示，反应有限且耐受性差。作者发现整体反应率为 30%，只有一个完全反应。此外，他们发现与本研究相似的液体潴留率很高。肺部 cGVHD 的小型试验中也报告了耐受性差和反应有限以及针对类固醇难治性 cGVHD 的 1 期剂量递增研究。40% 的患者出现反应，包括 6 名 ScGVHD 患者中的 4 名。与这些先前的研究一样，我们需要硬化皮肤受累的研究表明，格列卫的耐受性很差。遇到的许多 AE 表现为先前存在的基线症状恶化，例如肌肉痉挛、耳鸣和水肿。肢端水肿在皮肤隐蔽的患者中特别不舒服，一些患者还经历了中枢液体转移（躯干、肺、胸膜）。
ScGVHD 的特点是不同组织深度的皮肤受累区域不同，这对仅基于皮肤柔韧性的临床试验进行准确评估提出了挑战。此外，水肿是 GVHD 的常见发现，特别是在患有活动性纤维化的患者中，这可能难以与皮肤纤维化区分开来，并且可能因格列卫（Imatinib）治疗引起的体液转移而进一步复杂化。例如，患者 7 有部分 ROM 反应，但受影响的 BSA 几乎没有变化。尽管如此，患者描述了显着的改善，临床照片显示随着时间的推移，她的皮肤波纹外观发生了明显的变化。MRI 已被提议作为评估深部硬化变化的工具。大多数接受 MR 成像的患者表现出皮肤、皮下组织或筋膜异常。然而，即使在 ROM 显着改善的患者中，这些发现在 6 个月时仍保持稳定，这表明 MR 成像可能对变化不够敏感，无法在临床试验环境中用作响应工具。
在本研究中纳入稳态格列卫血清浓度提供了对 cGVHD 环境中几份报告中描述的药物耐受性差的第一次洞察。在某些情况下，200 mg 剂量水平的血清水平比预期的高几倍。因此，我们得出结论，以 400 mg 剂量给药可能会导致这些患者出现毒性水平。该患者群体总是使用多种药物，这些药物累积起来可能会显着抑制格列卫（Imatinib）代谢。
在我们的研究中，通过 ELISA 评估 TGF-β1 血浆水平与结果无关，皮肤组织样本的磷酸化 SMAD2 的 IHC 染色同样显示随时间没有明显变化。与 B 淋巴细胞在系统性硬化症中诱导真皮成纤维细胞纤维化中的作用一致，我们的 B 细胞活化研究显示初步证据表明 B 细胞信号传导减少可能与疾病反应相关。然而，鉴于患者数量较少，需要进行额外的测试来确认这些发现。微信扫描下方二维码了解更多：
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