米哚妥林（midostaurin）是一种源自细菌Streptomyces staurosporeus的生物碱，最初被表征为蛋白激酶 C 的抑制剂。随后的体外分析确定了对 c-kit、血小板衍生生长因子受体 (PDGFRs) α 和 β、细胞周期蛋白的抑制活性。依赖性激酶 1 (cdk1)、主要血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 KDR、src、Fgr 和脾酪氨酸激酶 (Syk)。由于其广泛的激酶抑制谱，以及其在动物模型中减缓不同肿瘤异种移植物生长的能力，米哚妥林最初被预测为具有抗多种肿瘤活性的多功能抗癌剂。
在筛选表达 FLT3-ITD 的 Ba/F3 细胞中的凋亡诱导化合物时，发现了米哚妥林的 FLT3 抑制活性。与目前对 FLT3 信号传导的理解一致，米哚妥林（midostaurin）治疗可降低 FLT3 自磷酸化并通过 p38 MAPK 和 STAT5 拮抗下游信号传导。随后在表达 FLT3-WT 和各种 FLT3-TKD（包括D835Y）的骨髓细胞中对 midostaurin 的研究表明，在 FLT3 突变体中具有相当的 FLT3 抑制活性，但对 FLT3-WT 的抑制降低了十倍。米哚妥林对 FLT3 的抑制特性 - 特别是其突变形式 - 使其成为研究 FLT3-mut AML 的合理药物。
SM中激活 c-kit 突变D816V的重要性（见下文肥大细胞增多症部分）促使进一步研究 midostaurin 对野生型和突变 c-kit 的抑制活性。c-kit 突变D816V在 SM 中普遍存在，被认为是疾病驱动因素，并赋予对伊马替尼的抗性。Midostaurin 抑制Ba/F3 c-kitD816V细胞中 c-kitD816V及其下游靶标 STAT5 和 STAT3 的磷酸化，与这些细胞中的细胞凋亡增加相关，并确定 midostaurin 作为这种罕见肿瘤的潜在治疗剂。
米哚妥林为口服给药，公布的剂量范围为每天 12.5 毫克至每天三次 100 毫克；大多数研究报告的剂量为 50-100 mg，每天两次，单独或与其他药物联合使用。Midostaurin 通常耐受性良好，恶心和呕吐是单药试验中报告的最常见不良反应，而联合试验中则出现血细胞减少。健康志愿者每天两次口服 75 毫克，连续 3 天，未观察到心率校正 QT 间期 (QTc ) 延长；然而，在许多研究中避免同时使用具有 QTc延长作用的药物。米哚妥林与显着的肾或肝毒性无关，但早期试验中的 63 名患者中有 8 名死于肺毒性（主要是感染）。联合试验中记录的不良事件将在下一节讨论。
米哚妥林（midostaurin）口服后吸收迅速，1-1.5 小时内达到Cmax。在人血浆中，米哚妥林与 alpha-1 酸性糖蛋白 (AAG) 紧密结合，这会干扰其体外抑制活性并延长其体内末端消除半衰期。米哚妥林在肝脏中由 CYP3A4 代谢，并且已在健康志愿者中记录了与 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（例如酮康唑和利福平）的相互作用。制造商不推荐具体的剂量调整，但在一项 II 期试验中，服用强 CYP3A4 抑制剂的患者经验性减少 12.5% 的剂量与疗效降低无关，在该试验中米多司林联合诱导化疗并在化疗或 SCT 完成后继续作为维持治疗（见米司他林的作用和AML 同种异体移植后的其他 FLT3 抑制剂）。在培养的 CD4 细胞中，米哚妥林通过激活 NFκB 通路重新激活潜伏的 HIV-1 表达；然而，米哚妥林在体内重新激活 HIV-1 的潜力尚不清楚。
米哚妥林的两种主要代谢物是 CGP 52421（7-羟基衍生物）和 CGP 62221（O-去甲基化产物），两者均在体外具有药理活性。在 Ba/F3 FLT3-ITD 细胞中，CGP 52421 抑制 FLT3 信号传导并诱导细胞凋亡（未报告 CGP 62221 的活性）。在肥大细胞中，CGP 62221 阻断 c-kit 依赖性增殖，而这两种 midostaurin 代谢物抑制 IgE 介导的组胺释放，这与 SM 症状负担相关。在体内，CGP 62221 的末端消除半衰期明显长于 CGP 52421 或母体化合物（中位末端消除半衰期 = 36 天），在治疗中断期间和治疗停止后的几天内仍可检测到。已建议 GCP 62221 代谢物的较长 t1/2反映 AAG 结合和/或 CYP3A4 自身诱导，但其他机制是可能的。正在进行的米哚妥林药代动力学研究正在调查在制剂中施用米哚妥林以规避血浆蛋白结合（例如金纳米颗粒）的可行性，以及高剂量脉冲给药作为延长每日给药的替代方案的可行性。微信扫描下方二维码了解更多：
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