雷德帕斯(midostaurin)是一种有效的FLT3抑制剂

　　急性髓性白血病 (AML) 是一种预后不良的血液系统恶性肿瘤，在过去几十年中几乎没有取得任何治疗进展。fms 样酪氨酸激酶 (FLT3) 的内部串联重复 (ITD) 区域的突变被认为是降低反应和总体存活率的高风险。雷德帕斯（midostaurin）是一种 III 型受体酪氨酸激酶抑制剂，被发现可抑制 FLT3 和其他受体酪氨酸激酶，包括血小板衍生的生长因子受体、细胞周期蛋白依赖性激酶 1、src、c-kit 和血管内皮生长因子受体。在临床前研究中，雷德帕斯对多种肿瘤异种移植物表现出广谱抗肿瘤活性，以及FLT3-ITD 驱动的骨髓增生异常综合征 (MDS) 小鼠模型。Midostaurin 是口服给药，通常作为单一药物耐受性良好；与标准诱导化疗联合使用时，血液学毒性显着增加。临床试验主要集中在复发/难治性 AML 和 MDS 上，包括单药和联合药研究。向复发/难治性 MDS 和 AML 患者施用雷德帕斯可产生强大的抗爆炸反应，足以使少数患者接受移植。与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合使用时，反应似乎与历史对照相当，而在标准诱导化疗中添加雷德帕斯可能会延长FLT3-ITD 突变患者的生存期。一些野生型（WT）的反应——FLT3患者接受 雷德帕斯治疗与 midostaurin在体外抑制 WT-FLT3的能力一致，并且还可能反映这些患者中 WT-FLT3的过表达或脱靶效应，例如抑制除 FLT3 之外的激酶。雷德帕斯是一种耐受性良好、易于给药的口服药物，具有连接突变型和 WT-FLT3 AML 患者移植的潜力，并可能加深对诱导化疗的反应。正在进行的研究正在调查雷德帕斯在移植前诱导和移植后巩固治疗中的作用。

　　雷德帕斯（midostaurin）是 staurosporine 的N-苯甲酰基衍生物（一种衍生自Streptomyces staurosporeus的生物碱），最初被表征为蛋白激酶 C (PKC) 的抑制剂。随后，发现它可以抑制多种其他激酶，包括血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) α 和 β、细胞周期蛋白依赖性激酶 1 (cdk1)、src、Fgr、Syk（脾酪氨酸激酶）、c-kit 和主要血管内皮生长因子（VEGF）受体，KDR。雷德帕斯对多种癌细胞系和异种移植物具有抗增殖活性，其给药与 PKC、PDGFR、c-kit 和 VEGF 的活性降低有关。基于其抗激酶活性，midostaurin 最初被描述为一种潜在的广谱抗肿瘤剂，对多种实体瘤和造血肿瘤具有活性。

　　雷德帕斯（midostaurin）对 FLT3 的抑制活性是在药物筛选中发现的，该药物筛选旨在识别在用FLT3-ITD 转导的 Ba/F3（白细胞介素 [IL]-3 依赖性鼠 pro-B）细胞中诱导细胞凋亡的分子。在随后的体外激酶测定中，发现该试剂可抑制 FLT3 细胞质尾部的自磷酸化，其半数最大抑制浓度 (IC50) 在亚微摩尔范围内。雷德帕斯处理抑制表达FLT3-ITD 或FLT3-D835Y 的 Ba/F3 细胞的增殖，IC50s 小于 10 nM，这与两种突变细胞系中 FLT3 自磷酸化的降低有关。

　　还发现雷德帕斯抑制细胞中的 FLT3 活性，这些细胞没有经过专门设计以过度表达突变FLT3。在未转染的Ba / F3细胞，雷德帕斯内源性，野生型（WT）的抑制配体依赖性自磷酸化-FLT3，虽然在IC50没有报道。Pratz 等人在表达 WT-FLT3(SEMK2) 的细胞和表达FLT3-ITD (MOLM-14) 的细胞中直接比较了雷德帕斯诱导的 FLT3 磷酸化抑制，并报告了 IC50低 10 倍。在突变细胞系中（3 对 30 nM）。雷德帕斯还耗尽了 MOLM-13（AML M5a 细胞系）、MV4-11（B-骨髓单核细胞白血病细胞系）和原代FLT3-ITD AML 原始祖细胞中的磷酸化 FLT3 和下游 STAT5。

　　雷德帕斯在FLT3驱动髓样疾病的功效在小鼠模型中测试FLT3-ITD诱导的骨髓增生性疾病（MPN）。在移植了表达FLT3-ITD 的造血干细胞 (HSC) 的小鼠中，通过口服强饲法给予雷德帕斯可延长存活期并降低白细胞计数、骨髓增生和脾脏重量。

　　鉴于 FLT3 抑制对髓样细胞的抗增殖作用，确定 FLT3 抑制对髓样细胞的抗增殖作用的相对贡献可能具有挑战性，因为它具有多种激酶抑制特性。理想情况下，在骨髓细胞系中进行的实验可以进一步阐明 FLT3 抑制在雷德帕斯介导的生长抑制中的相对重要性。Weisberg 等人描述了几种间接测量雷德帕斯对 FLT3 的特异性的方法，包括：1) 与过表达FLT3-ITD 的细胞相比，过表达 bcr-abl 的细胞对 midostaurin 的敏感性降低；2) 拯救雷德帕斯霉素处理的 Ba/F3FLT3- 具有 IL-3 的 ITD 细胞（提示 IL-3 依赖性途径不受影响）；3) 在 雷德帕斯中培养的抗性细胞中 FLT3 的上调以产生抗性。总之，这些观察结果支持 FLT3 抑制对 midostaurin 对骨髓细胞的生长抑制作用的重大贡献。

　　总之，雷德帕斯（midostaurin）在体外是一种有效的 FLT3（和其他激酶）抑制剂，对表达突变体和 WT -FLT3的细胞具有抗增殖作用，并在FLT3-ITD 驱动的 MPN小鼠模型中显示出临床前功效。鉴于其多种激酶抑制谱，证明 FLT3 的特异性具有挑战性；然而，一些间接证据支持 FLT3 抑制在雷德帕斯对骨髓细胞的生长抑制作用中的作用。综上所述，这些观察结果将雷德帕斯鉴定为用于治疗FLT3突变（和 WT）AML 的临床评估的有希望的药物。微信扫描下方二维码了解更多：