来那替尼/奈拉替尼通过靶向活化的肝星状细胞减轻肝纤维化

　　肝纤维化是慢性肝病的常见结果，其特征是细胞外基质 (ECM) 过度积累，是全世界死亡的主要原因。酪氨酸激酶抑制剂来那替尼/奈拉替尼是FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂；然而，它尚未被评估用于肝纤维化治疗。我们阐明了来那替尼在肝星状细胞 (HSC) 和 CCl 4体内模型中的抗纤维化作用- 诱发肝纤维化。HSC 活化是肝纤维化的关键步骤，在胶原蛋白沉积中起着至关重要的作用，因为它主要负责过量的 ECM 产生。在转化生长因子 (TGF-β) 孵育的 LX-2 细胞和培养激活的原代人 HSC 中评估来那替尼对 HSC 的影响。体内研究结果表明，来那替尼抑制了由CCl4诱导的炎症反应、HSC分化和胶原蛋白积累。此外，来那替尼的抗纤维化作用与 HER2 信号通路无关。来那替尼抑制模型中活化的 HSC 中 FGF2 的表达和血清 FGF2 水平，表明来那替尼具有抗肝纤维化的治疗效力和用于抗其他纤维化疾病的潜力。

　　来那替尼/奈拉替尼被 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。临床研究报告说，来那替尼不仅影响乳腺癌，还影响非小细胞肺癌、结直肠癌和胆管癌。在这项研究中，我们通过检测来那替尼抑制 HSC 活化的功效，首次评估了来那替尼对肝脏的抗纤维化作用。来那替尼在体外显示出对 HSC 活化的有效抑制作用。为评估抗纤维化作用，将来那替尼口服给予CCl4诱导的肝纤维化小鼠，结果显示在肝纤维化的早期和晚期都有很强的抗纤维化作用。探索与 HSC 激活相关的信号通路以阐明作用机制。

　　ECM 蛋白的积累是由肝损伤引起的慢性炎症后发生的伤口愈合过程的结果。在过去的几十年里，肝纤维化的管理取得了长足的进步，包括饮酒、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 和代谢紊乱在内的各种因素被确定为肝纤维化的重要原因。长期肝纤维化导致肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌和死亡。最近，包括抗病毒药物在内的几种药物已被 FDA 批准用于肝纤维化。然而，这些药物仅在某些情况下有用，目前还没有成功的肝脏特异性纤维化疗法。此外，除了刺激血小板生成的 Mulpleta（lusutrombopag）外，没有 FDA 批准的小分子靶向抗纤维化疗法。因此，通过抑制肝纤维化的来源，开发抗纤维化药物对于晚期纤维化的消退是必不可少的。

　　我们的研究结果表明，来那替尼/奈拉替尼通过抑制 HSC 活化在早期和晚期改善 CCl4诱导的肝纤维化。aHSC是肝纤维化过程中的主要效应细胞，约占产生 ECM 的肌成纤维细胞的90%。抑制 HSC 活化和去除 aHSC 已被研究为肝纤维化的主要方法。在慢性肝病中开发靶向aHSC的小分子以提高治疗效果将是一个合乎逻辑的策略。在激酶抑制剂文库筛选后，来那替尼被选为对 hpHSCs 和 LX-2 细胞中的纤维化具有有效抑制作用的药物。

　　来那替尼/奈拉替尼是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，最近被 FDA 批准作为 HER2+早期乳腺癌患者的延长辅助治疗，除腹泻外不会引起严重不良反应。此外，来那替尼通过 EGFR/HER-2 通路在非小细胞肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤中显示出抗癌作用。几项研究报道，EGFR/HER-2 抑制剂通过抑制 HSC 来减轻肝纤维化。然而，我们发现活化的 hpHSCs 不表达 HER-2 蛋白。相反，我们发现来那替尼阻断了活化的 HSC 中的 MEK-ERK-CREB 信号传导。此外，FGF2 是 FGF1 亚家族的成员，其在纤维发生中的作用尚不清楚。在慢性肝病患者的血清和肝组织中观察到高水平的 FGF2，但在正常肝脏中没有。林等人和余等人表明 FGF2 诱导胶原蛋白和 α-SMA 的表达，而 FGF2 的消耗降低了 CCl4诱导的肝纤维化。然而，佐藤松原等人坚持认为 FGF2 改善了 BDL 小鼠并抑制了 HSC 活化。顾等人表明 FGF2 抑制成纤维细胞胶原蛋白的产生和肌成纤维细胞分化，这表明 FGF2 是促纤维化因子的潜在候选者。在我们的研究中， CCl4处理的小鼠肝脏中FGF2mRNA 和血清 FGF2 的水平升高，aHSCs 显示FGF2mRNA 的水平升高。

　　我们的研究结果表明，来那替尼/奈拉替尼通过抑制 aHSC 来改善肝纤维化。此外，这项研究表明，来那替尼将抑制 FGF2 作为一种新的候选药物来缓解 aHSC，aHSC 是肝纤维化的潜在靶点。微信扫描下方二维码了解更多：