瑞复美/来那度胺在B细胞恶性肿瘤患者中的群体药代动力学

　　瑞复美/来那度胺是一种免疫调节性酰亚胺药物，广泛用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤。由于与剂量相关的毒性，包括肿瘤发作和肿瘤溶解综合征，它继续在较低剂量的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中进行评估。本研究旨在建立来那度胺在包括 CLL 在内的多种癌症中的群体药代动力学模型，以确定任何与疾病相关的处置差异。

　　方法

　　整理了来自 4 项临床试验的来那度胺浓度（1999 个样本，125 名受试者），涵盖 4 种癌症（多发性骨髓瘤、CLL、急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病）和大剂量范围（2.5-75 mg）。使用 NONMEM 开发了一个群体药代动力学模型，并将患者人口统计学作为协变量进行了测试。

　　结果

　　数据最好由 1 隔间动力学模型拟合，吸收由 7 个运输隔间描述。清除率和分布容积根据无脂肪质量进行异速测量。表观清除率、表观分布容积和转运速率常数的总体参数估计值分别为 12 L/h (10.8-13.6)、68.8 L (61.8-76.3) 和 13.5 h-1(11.9-36.8)。与肌酐清除率 90 mL/min 的患者相比，肾功能受损的患者（肌酐清除率 <30 mL/min）的来那度胺清除率降低了 22%。癌症类型对来那度胺的处置没有明显影响。

　　结论

　　这是瑞复美/来那度胺群体药代动力学模型的第一份报告，用于评估来那度胺在 CLL 患者中的药代动力学，并将其药代动力学与其他 B 细胞恶性肿瘤进行比较。由于在观察到的癌症类型之间没有发现药代动力学差异，因此在 CLL 中观察到的独特毒性可能是由于疾病特异性药效学。

　　使用来自 4 项不同药代动力学 I 期临床研究的数据，开发了一个群体药代动力学模型来描述来那度胺的血浆浓度。该模型是第一个包含 CLL 患者数据的来那度胺群体药代动力学模型，该数据将在文献中呈现。发现最终模型与文献中的其他模型一样具有 1 室动力学。然而，吸收模型的结构与使用 3 个隔间而不是 7 个隔间的过境模型的 Guglieri-López 模型和选择具有滞后时间的一阶吸收的 Connarn 模型不同。

　　模型之间的比较表明，本模型和 Connarn 模型描述了相似的浓度-时间曲线，并充分预测了患者的浓度。与其他 2 个模型相比，Guglieri‐López 模型显示出很大的差异，并且在视觉预测检查中表现不佳。这些巨大差异是意料之中的，因为该模型是使用 15 名在临床试验之外服用来那度胺的患者开发的，由于没有严格的纳入标准，临床试验条件通常不同。用于开发该模型的数据没有超过 6 小时的时间点，而本模型和 Connarn 模型中的数据都有长达 24 小时及以上的时间点。此外，用于获取 Guglieri-López 模型数据的测定的定量下限高于其他模型（100 ng/mL与0.3–5 ng/mL)。因此，Guglieri-López 模型能够以合理的准确度表示药物的吸收阶段，但由于缺乏消除阶段的扩展数据，它无法预测超过 6 小时。

　　当前的任何模型中都不存在使用癌症类型作为协变量的情况。这表明瑞复美/来那度胺在 CLL 患者中的药代动力学与其他血液癌症没有区别。该结果可能是使用经验药代动力学模型的结果，而不同的建模方法（基于生理学的药代动力学建模）将有助于为该结论提供更多确定性。不同癌症类型之间的药代动力学缺乏差异也可能表明来那度胺的疾病特异性药效学。由于癌细胞类型或器官生理学变化导致的受体表达差异，例如 CLL 患者的脾脏成分变化，可能是探索这一想法的潜在载体。

　　开发了瑞复美/来那度胺的群体药代动力学模型。该模型证明了肌酐清除率对肾脏消除的非线性影响以及来那度胺患者的广泛吸收率。这是第一个代表 CLL 患者的模型，并且表明癌症类型之间的来那度胺药代动力学没有重大差异。虽然这表明 CLL 患者的来那度胺毒性增加不是由于独特的来那度胺血浆药代动力学，而是由于疾病特异性药效学或 CLL 细胞中的药代动力学改变。

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