产生功能性胰岛素的 β 细胞的丧失是糖尿病的标志。哺乳动物无菌 20 样激酶 1 (MST1) 是胰腺 β 细胞死亡和功能障碍的关键调节因子；它的缺乏会恢复功能性 β 细胞和血糖正常。MST1抑制剂的鉴定代表了一种有前途的β细胞保护性糖尿病治疗方法。在这里，我们确定了来那替尼（neratinib），一种 FDA 批准的靶向 HER2/EGFR 双激酶的药物，作为一种有效的 MST1 抑制剂，它可以提高人类胰岛和 INS-1E 细胞在多种致糖尿病条件下的 β 细胞存活率。在一项临床前研究中，来那替尼可减轻高血糖并改善 1 型（链脲佐菌素）和 2 型（肥胖 Leprdb/db ）的 β 细胞功能、存活率和 β 细胞质量) 糖尿病小鼠模型。总之，来那替尼是一种以前未被认可的 MST1 抑制剂，是一种潜在的 β 细胞保护药物，在体外人类胰岛和 1 型和 2 型糖尿病啮齿动物模型中具有概念验证。
在这项研究中，我们证明了来那替尼（neratinib）作为 MST1 的抑制剂，这是一种以前未被认可的活性以及 HER2/EGFR 的双重抑制，这推动了其在乳腺癌中的临床应用。我们表明，在大鼠 INS-1E β 细胞和原代人和小鼠胰岛中，来那替尼可保护 β 细胞免受复杂糖尿病环境的细胞凋亡诱导作用，并在两种广泛使用的糖尿病啮齿动物模型中降低体内高血糖。在新药开发成本不断上升的情况下，重新利用 FDA 批准的药物一直是一个备受关注的话题，特别是在具有高度未满足医疗需求的疾病（如 T1D）的情况下。我们的研究表明，在许多癌症治疗的 II 期和 III 期临床试验中，来那替尼在数千名受试者中被证明是安全且耐受性良好的，可能对治疗糖尿病有治疗作用。尽管腹泻、呕吐和恶心是最常见的来那替尼相关不良事件，但它们并未显示出长期毒性或不良后果的风险增加。必须仔细考虑来那替尼对患有非直接危及生命的疾病（如糖尿病）患者的耐受性的适当性；因此，副作用可能会阻碍其直接用于治疗 T1D 或 T2D 患者，因此必须在临床糖尿病环境中重新研究。根据我们的小鼠研究，30 天的短暂治疗间隔可以显着恢复 β 细胞的存活和功能，因此可能足以用于患者的治疗。尤其是在肥胖的 db/db 模型中，很明显来那替尼治疗可以防止血糖随时间的严重增加。我们开始实验时，小鼠已经轻度高血糖（所有小鼠的平均随机葡萄糖为 271.5 mg/dl）。治疗30天后，对照组显示为2。
尽管 FDA 被批准用于癌症治疗，但需要进一步优化药物化学以提高药物选择性并去除其共价键，以限制药物毒性并为糖尿病等慢性适应症提供更好的特异性。Neratinib 非常有效地抑制 MST1；然而，它针对许多其他激酶，因为激酶抑制剂的开发一直具有挑战性。先前一项出色的研究为激酶抑制剂生物学和毒性奠定了基础，该研究还报告了来那替尼（也以前称为 HKI-272）对 MST 家族成员的有效活性。目前正在进行提高 MST1 特异性和效力的研究。
虽然来那替尼（neratinib）对 MST1 完全没有选择性，但我们认为糖尿病保护的潜在机制仍然来自 MST1 介导的对 β 细胞的直接保护作用，而不是 EGFR 介导的对胰岛素敏感性的影响。在两种模型中都观察到了葡萄糖耐量和胰岛素分泌的改善，而在 STZ 模型中，胰岛素敏感性不受来那替尼的影响，而在肥胖的胰岛素抵抗 db/db 模型中，胰岛素敏感性受到轻微损害，这仅在空腹血糖水平正常化后才明显。如果没有应用这种标准化，胰岛素耐量试验期间的葡萄糖水平不受来那替尼的显着影响，尽管在禁食 4 小时后，来那替尼治疗的小鼠的葡萄糖显着降低。
这项研究显示了激酶抑制剂来那替尼（neratinib）在改善高血糖以及改善 β 细胞在糖尿病条件下的存活和功能方面的有益作用。我们在这方面正在进行的工作的主题是设计基于来那替尼的 MST1 抑制剂，该抑制剂对 MST1 表现出增强的效力和选择性，其安全性与糖尿病的慢性治疗相称。因此，将来那替尼鉴定为 MST1 抑制剂相当于加快了通往临床前概念证明的道路，如本文所示，以及为旨在保留来那替尼的药物样特性的后续药物化学优化计划奠定坚实的基础，但提高其选择性和安全性。
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