普纳替尼(Ponatinib)在费城染色体阳性白血病中的疗效

　　普纳替尼（Ponatinib）对天然和突变 BCR-ABL1 具有强效活性，包括 BCR-ABL1T315I。普纳替尼 Ph+ALL 和 CML 评估 (PACE) 的关键 2 期试验在 449 名慢性髓性白血病 (CML) 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL ) 对达沙替尼或尼罗替尼或 BCR-ABL1T315I耐药/不耐受.该分析侧重于中位随访时间为 56.8 个月的慢性期 CML (CP-CML) 患者 (n = 270)。在 267 名可评估的患者中，分别有 60%、40% 和 24% 的患者实现了主要细胞遗传学反应 (MCyR)、主要分子反应 (MMR) 和 4.5-log 分子反应。响应者中维持 MCyR 5 年的概率为 82%。2013 年 10 月实施了剂量减少，以降低动脉闭塞事件 (AOE) 的风险；≥90% 达到 MCyR 或 MMR 的 CP-CML 患者在选择性减少剂量 40 个月后仍保持反应。估计的 5 年总生存率为 73%。在 CP-CML 患者中，最常见的治疗相关不良事件是皮疹 (47%)、腹痛 (46%)、血小板减少 (46%)、头痛 (43%)、皮肤干燥 (42%) 和便秘。 41%）。CP-CML 患者 AOE 的累积发生率随时间增加至 31%，而新 AOE 的暴露调整发生率（第 1 年和第 5 年分别为每 100 患者年分别为 15.8 和 4.9）并没有随着时间的推移而增加。这些最终的 PACE 结果表明，无论剂量减少如何，普纳替尼都能在经过大量预处理的 CP-CML 患者群体中提供持久且具有临床意义的反应。

　　在对 PACE 试验进行 5 年随访后，普纳替尼（ponatinib）为接受过大量预处理的 CML 或 Ph+ALL 的患者提供了临床益处。在最初的报告中，56% 的 CP-CML 患者在 12 个月时达到了 MCyR 的主要终点，在本报告中，维持 MCyR 5 年的概率为 82%。考虑到该患者群体先前暴露于多种 TKI 的程度，这些结果在二线和后续线中均优于第二代 TKI。在仅对伊马替尼耐药或不耐受后接受第二次 TKI 的 CP-CML 患者的研究中：57% 的患者在接受达沙替尼（100 mg，每天一次）时达到 MCyR，其中 87% 的患者在 2 年时维持 MCyR ；51% 的患者在接受尼罗替尼治疗时达到 MCyR，其中 62% 的患者的 MCyR 持续时间超过 18 个月；59% 在接受波舒替尼时达到或维持基线 MCyR，2 年维持 MCyR 的概率为 77%。在对既往接受过 2 次或（很少）3 次 TKI 治疗的患者进行 TKI 的唯一其他前瞻性评估中，32% 的 CP-CML 患者使用博舒替尼达到 MCyR，2 年维持 MCyR 的概率为 59%。PACE 中 CP-CML 患者的反应随着时间的推移而加深，24% 的 CP-CML 患者在任何时候都达到了 MR4.5。无论减少剂量，CP-CML 患者的反应维持率（包括深度反应）都很高；预期剂量减少 40 个月后，无论是否减少剂量，CP-CML 患者的 MCyR 或 MMR 发生率均无明显差异。应该注意的是，在反应更深（至少 MCyR）的患者中，剂量减少的幅度更大（每天 15 毫克）。这可能会影响反应的持久性，特别是对于那些在减少剂量时反应较小的人。该分析并未涉及以较低剂量开始治疗的效果，这是一项正在进行的随机临床试验正在解决的重要问题。对于晚期疾病患者，初始反应迅速，且反应持久性与伊马替尼治疗后晚期疾病的第二代 TKI 治疗观察到的相似（使用波舒替尼和尼罗替尼在 12 个月时 MCyR 维持率分别为 65% 和 77%，分别在 AP-CML 中；在 BP-CML 中，使用达沙替尼的 MCyR 中位持续时间约为 4-10 个月，使用博舒替尼的中位持续时间为 7 个月）。

　　CP-CML 患者在 PACE 中取得的反应与良好的长期结果相关，估计 5 年的总体 PFS/OS 率为 53%/73%，并且在耐药/不耐受和 BCR-ABL1T315I队列中具有可比的比率。尤其是具有 BCR-ABL1 T315I突变的 CP-CML 患者的长期估计 OS 率与已报告的任何其他批准的 TKI 的 OS 率形成对比。先前为评估临床因素对 PACE 研究中观察到的反应率的影响而进行的多变量分析表明，T315I 突变的存在并不是更好反应的独立预测因子。相反，T315I 患者往往具有与较高反应率相关的特征（即，T315I 患者通常更年轻、最近被诊断出、使用较少的先前 TKI 治疗，并且他们接受了更高剂量的普纳替尼）。在一项单独的分析中，没有发现单一或复合突变始终赋予 CP-CML 患者对普纳替尼的原发性和/或继发性耐药性。因此，无论基线突变状态如何，ponatinib 对 CP-CML 患者均有效。

　　在这 5 年的随访中，使用普纳替尼（ponatinib）报告的 AE 类型通常与之前报告的相似。先前在 PACE 试验中对 CP-CML 患者的分析表明，治疗相关的 AE 与不同的时间特征相关，大多数事件（例如，血小板减少症、皮疹和胰腺炎）发生在治疗早期，通常在前 3 个月内。与此概况一致，随着持续随访，因 AE 停药的数量反映了这些停药中的大多数发生在早期，即治疗的前 15 个月内。

　　尽管普纳替尼相关 AOE 的机制基础尚不清楚，但这种血管毒性似乎与剂量相关并受先前存在的心血管疾病和其他危险因素的影响。有趣的是，在迄今为止已经检查过的已知有助于心血管疾病发展的机制中，ponatinib 治疗似乎不会改变血小板或血浆脂质谱。Ponatinib 抑制血管内皮生长因子受体和其他已知可调节血管稳态的靶标（TIE2、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和肝配蛋白受体家族成员），但对 AOE 的影响尚不清楚。与 AOE 相比，VTE 似乎与剂量无关，并且本研究中 VTE 的频率在一般癌症人群中观察到的范围内。

　　总之，PACE 研究的这些最终结果支持普纳替尼（Ponatinib）作为治疗既往接受过治疗的 CML 患者的有效治疗方法。开始普纳替尼治疗的决定应通过仔细权衡每位患者的风险收益比来指导，特别是在那些可能处于 AOE 风险增加的患者中。适当减少/中断剂量，积极监测和管理先前存在的疾病，对于降低接受普纳替尼治疗的患者的风险非常重要。一项前瞻性剂量范围试验（NCT02467270，优化 Ponatinib 治疗 CML [OPTIC] 试验）正在进行中，以评估 3 个起始剂量（每天 45、30 和 15 mg）的影响，以及对在预定时间点有反应的患者的剂量减少，在Ponatinib 在难治性 CP-CML 患者中的安全性和有效性。微信扫描下方二维码了解更多：