普纳替尼/帕纳替尼在贝伐单抗难治性胶质母细胞瘤患者中的试验

　　胶质母细胞瘤 (GBM) 对贝伐单抗的反应并不持久。碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 的血浆水平在肿瘤进展时增加。通过靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体、Src 和 FGF 受体通路，普纳替尼/帕纳替尼可能有助于克服一些假定的适应性耐药机制。

　　方法

　　我们在贝伐单抗难治性 GBM 和变异患者中进行了普纳替尼 II 期试验。Karnofsky 表现评分 (KPS) ≥60、可测量疾病、器官和骨髓功能正常的成年患者每天接受 45 mg 普纳替尼。对先前治疗的数量没有限制，但只允许一种先前的含贝伐单抗的方案。主要终点是 3 个月的无进展生存期。在治疗前后评估血管生成和炎症的血浆生物标志物。

　　结果

　　该研究在第一阶段后结束。入组 15 名患者：中位年龄 61 [27-74]；中位 KPS 80 [70-90]；先前复发的中位数 2 。三个月无进展生存率为 0，中位总生存期为 98 天 [95% CI 56, 257]，中位 PFS 为 28 天 [95% CI 27, 30]。没有看到任何回应。最常见的≥3 级不良事件包括疲劳（n = 3）、高血压（2）和脂肪酶升高（2）。普纳替尼治疗显着增加血浆 VEGF、可溶性 (s)VEGFR1、sVEGFR2、sTIE2、干扰素 γ (IFNγ)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、白细胞介素 (IL)-6、IL-8 和 IL-10，并降低sVEGFR2。

　　结论

　　普纳替尼/帕纳替尼与贝伐单抗难治性 GBM 患者的最低活性相关。循环生物标志物数据证实了药效学变化，并表明对普纳替尼的耐药性可能与炎性细胞因子的增加有关。

　　普纳替尼/帕纳替尼与贝伐单抗难治性 GBM 患者的最低活性相关。由于缺乏疗效，该研究在第一阶段后提前结束。GBM 中普纳替尼的临床前模型仅使用单细胞系 (U87MG)，这是次优的。然而，迄今为止，没有任何治疗显示在贝伐单抗治疗后进展的 GBM 患者的生存获益。Evofosfamide 加贝伐单抗，双脱水半乳糖醇(VAL-083),和补救再照射，已显示出适度的初步活性，尽管需要进一步的研究来证实它们的潜在益处。

　　循环生物标志物数据表明，普纳替尼具有预期的有效抗 VEGFR 活性。有趣的是，碳酸酐酶 IX (CAIX)（一种缺氧的生物标志物）在第 2 天显示出不显着的增加趋势，但在治疗结束时没有变化。在第 2 天和治疗结束时，多种炎性细胞因子（包括血浆可溶性 IFN-g、TNF-a、IL-6、IL-8 和 IL-10）的增加表明普纳替尼治疗后的免疫调节。综上所述，对普纳替尼的耐药性可能主要与缺氧有关（由 VEGFR/FGFR 抑制后血管稀疏引起），而是与炎性细胞因子增加有关。事实上，一些临床前数据表明某些免疫细胞因子可能在抗血管生成治疗的抵抗中发挥作用。

　　普纳替尼/帕纳替尼在贝伐单抗难治性 GBM 中缺乏疗效的另一个可能解释是药物在肿瘤中分布不佳。GBM 异位模型（侧腹）和原位（颅内）模型之间的比较表明，每日口服普纳替尼（30 mg/kg）可有效减少侧腹肿瘤的肿瘤生长，但对颅内肿瘤无效果，这可能是由于颅内肿瘤药物暴露的区域差异。事实上，颅内肿瘤侵袭性边缘的总药物浓度并未始终超过体外细胞毒性浓度 (IC50)。关于普纳替尼在人体中的血脑屏障渗透数据有限。

　　总之，普纳替尼/帕纳替尼对贝伐单抗耐药的 GBM 患者的疗效有限。循环生物标志物数据表明，免疫调节可能在对治疗的抵抗中发挥了作用，尽管需要进一步的研究来阐明血管生成和这些免疫细胞因子之间的相互作用。目前尚不清楚普纳替尼是否对贝伐单抗初治患者或 GBM 携带 FGFR-TACC 融合的患者有益，因为本研究未检查这些人群。鉴于普纳替尼的累积心血管毒性、潜在的穿过血脑屏障的渗透性有限，以及选择性脑渗透性 FGFR 抑制剂的最新药物开发，不建议进一步评估普纳替尼在具有 FGFR-TACC 融合的 GBM 中的作用。

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