飞尼妥/依维莫司的药效学

　　飞尼妥/依维莫司（一种来自哺乳动物雷帕霉素靶点 [mTOR] 抑制剂的药物）与频繁的毒性相关剂量减少有关。依维莫司在红细胞中蓄积，但血细胞比容影响依维莫司血浆药代动力学和药效学的程度尚不清楚。我们旨在研究依维莫司的药代动力学/药效学和红细胞比容对癌症患者的影响。

　　方法

　　依维莫司的半生理药代动力学模型是根据来自 73 名患者的药代动力学数据，通过非线性混合效应建模开发的。使用描述 S6K1（下游 mTOR 效应器）抑制的已知药效模型的模拟研究，我们研究了血细胞比容的影响。

　　结果

　　中央和外围隔室的表观分布容积估计为 207 L，相对标准误差 (RSE) 分别为 5.0 % 和 485 L (RSE 4.2 %)，隔室间清除率为 72.1 L/h (RSE 3.2%)。表观内在清除率为 198 L/h (RSE 4.3 %)。血细胞比容从 45 % 降低至 20 % 导致预计的全血暴露减少约 50 %，但依维莫司血浆药代动力学和药效学不受影响。在每天一次的批准剂量 10 mg 中，预测的 S6K1 抑制处于平台水平。

　　结论

　　为癌症患者中的飞尼妥/依维莫司开发了群体药代动力学模型。红细胞比容影响全血药代动力学，但不影响血浆药代动力学或药效学。依维莫司全血浓度应始终根据血细胞比容进行校正。由于预测的 mTOR 抑制在批准的剂量中处于平台水平，因此减少剂量可能对 mTOR 抑制的影响有限。

　　我们已经成功开发了飞尼妥/依维莫司在癌症患者中的半生理群体药代动力学模型。该模型可靠地捕获了所有观察到的全血药代动力学数据，并且可用于在已知血细胞比容水平时预测血浆浓度以及 mTOR (S6K1) 抑制。

　　我们在研究中观察到两个有趣的发现。首先，我们的分析清楚地表明，血细胞比容对全血浓度有相关影响，而血浆浓度或多或少保持不变。在癌症患者中，通常观察到血细胞比容的较大变化。这将导致全血浓度变化。由于只有未结合的依维莫司血浆浓度对依维莫司的药理作用负责，因此测量的全血浓度应始终根据红细胞比容进行校正，以解释依维莫司暴露与治疗结果之间的关系，目前在实践中没有这样做。其次，我们表明，尽管患者全身依维莫司暴露的差异很大，但在整个给药间隔期间，模型预测的 mTOR (S6K1) 抑制几乎是完全的，尽管药代动力学差异很大，但 S6K1 抑制的差异很小。这表明在目前的给药方案中，mTOR 抑制可能处于浓度-效应曲线的顶端，并且剂量减少可能不一定会导致 mTOR 抑制减少。这鼓励了进一步的前瞻性体内研究，以减少依维莫司的毒性而不丧失疗效。

　　尽管最近已经描述了几个飞尼妥/依维莫司的群体药代动力学模型，但我们相信我们的模型增加了目前可用的知识，因为之前描述的模型研究了不同的患者群体（实体器官移植患者），并使用了非常不同的剂量水平和经验药代动力学模型。在不考虑血细胞比容和红细胞积累的情况下，对半生理搅拌良好的肝脏模型进行评估。此外，与以前的工作相比，我们的模型能够预测血浆浓度，这使得依维莫司血浆药代动力学与其药效学联系起来。

　　我们的药代动力学模型依赖于飞尼妥/依维莫司的红细胞和血浆蛋白结合的假设，基于无法在体内验证的最佳可用数据。应牢记这一点来解释模拟研究的所有结果。有人可能会争辩说，没有测量的（未结合的）血浆浓度是我们研究的一个缺点。如引言中所述，依维莫司血浆浓度的量化可能具有挑战性，并且已知蛋白质结合与浓度无关，变异性非常有限。尽管我们在模拟研究中考虑了血浆蛋白结合的有限变异性，但我们无法解释红细胞结合的变异性，因为这是未知的。因此，在我们的模拟研究中，血浆浓度和 S6K1 抑制的变化。还应注意，依维莫司蓄积饱和的浓度可能高于常规临床实践中通常观察到的浓度，并且固定蓄积率可能不适用于这种情况。因此，应谨慎使用我们的模型预测依维莫司药代动力学，其浓度远高于使用 10 mg 每天一次时通常观察到的浓度。未来的研究应针对建立依维莫司红细胞结合常数及其相关变异性，以解释这种变异性和更高全血浓度下可能的饱和结合。此外，在极少数情况下，已知药物与红细胞的结合会受到其他药物的影响。这可能会导致在红细胞中广泛积聚的药物（如依维莫司）发生临床相关的药代动力学相互作用。就目前而言，没有数据支持依维莫司从红细胞中置换出来，但由于这可能会相关地改变其血浆药代动力学，因此需要进一步研究。

　　目前的分析清楚地表明，血细胞比容对全血浓度有相关影响，而血浆浓度不受影响。由于未结合的飞尼妥/依维莫司浓度可与靶标相互作用，我们认为应使用血浆浓度来研究暴露-治疗结果的关系。我们的半生理模型可用于此目的。微信扫描下方二维码了解更多：