米哚妥林/雷德帕斯治疗FLT3突变阳性AML的临床研究

　　Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）是一种 III 类受体酪氨酸激酶，通常参与调节两种造血细胞的增殖、分化和存活。细胞和树突状细胞。导致其被组成性激活的突变使其成为约 30% 的急性髓性白血病 (AML) 患者的致癌驱动因素，这些患者与预后不良有关。致癌 FLT3 的流行及其对白血病生长的组成型活化激酶活性的依赖性使这种蛋白质成为治疗干预的有吸引力的目标。在临床研究中用于治疗致癌 FLT3 阳性 AML 的众多小分子抑制剂中，米哚妥林/雷德帕斯是第一个获得美国食品和药物管理局批准的联合标准化疗，用于治疗新诊断的携带 FLT3 突变的成人 AML 患者。

　　由于药物毒性导致的耐药性和药物不耐受性一直是 AML 可用治疗成功的限制因素。使用标准化疗作为独立治疗是有益的，因为它可以降低治疗相关死亡率的发生率；然而，耐药性的出现导致疾病复发和临床复发的风险增加。对于同种异体骨髓移植 (alloBMT)，情况正好相反，患者复发频率较低，但由于治疗毒性而死亡率较高。alloBMT 的一个主要限制因素是它对 65 岁以下的患者最有效。然而，大多数 AML 患者往往年龄较大，因此不是 alloBMT 的良好候选者。不幸的是，过去 40 年 AML 的治疗进展甚微，该疾病的特点是复发率高，年轻患者（<60 岁）的 5 年缓解率仅为 40%，在老年患者中仅为 10%–20%。AML 的年死亡率超过 10,000 人。

　　米哚妥林/雷德帕斯以早期临床试验中显示可耐受的剂量进入突变 FLT3 阳性 AML 的临床试验。当先前在晚期实体瘤患者中进行测试时，发现米哚妥林能够在广泛的剂量范围内口服给药。米哚妥林与人血清中 α-1 酸性糖蛋白的结合被认为会降低其生物利用度；在治疗约 1 周后，每日服用米哚妥林会导致最大血清浓度，随后即使继续治疗，药物水平也会下降。米哚妥林的两种主要代谢物，CGP52421（两种差向异构体的混合物），它是一种不太有效的 PKC 抑制剂，但在 FLT3 抑制方面与米哚妥林等效，和CGP62221，在 PKC 方面表现出与米哚妥林相似的效力靶点，由肝脏 CYP3A4 在肝脏中产生。有鉴于此，为避免与代谢相关的并发症，在米哚妥林的临床试验中应避免阻断或刺激 CYP3A4 的治疗。

　　发现当作为单一药物给予复发患者（口服剂量为 100-225 mg）时，米哚妥林通常具有良好的耐受性；早期临床研究表明，与标准化疗（每日 100-200 mg 米哚妥林联合其他药物）一起给药时，可以提高临床疗效。然而，导致某些患者停止治疗的剂量限制性毒性与米多司林（较高剂量，50-100 mg，每天两次）加阿糖胞苷和柔红霉素的联合治疗有关。在不希望的副作用和治疗耐受性方面，确定米哚妥林和标准化疗的序贯给药优于同时给药。

　　在涉及 95 名 AML 和高危 MDS 患者以及 wt FLT3 表达患者（35 名突变 FLT3 表达患者和 60 名 wt FLT3 表达患者）的两项 IIB 期临床试验中，米哚妥林每天两次口服给药在 50 或 100 mg 剂量下随机给予 wt 和突变 FLT3 表达患者。与另一项 II 期试验一样，米哚妥林作为单一药物通常具有良好的耐受性，恶心和呕吐是治疗的不良副作用。在 71% 的突变 FLT3 阳性患者和 42% 的 wt FLT3 表达患者中，米哚妥林导致外周血或骨髓中的原始细胞减少至少 50%。据报道，一名患有 FLT3-ITD 的患者出现了部分缓解，该患者接受了 100 mg 剂量方案。

　　进行了一项 IB 期临床试验，该试验在一组 69 名年轻和新诊断的表达 wt 或突变 FLT3 的患者（≥18 岁但 <60 岁）中测试了米哚妥林/雷德帕斯和标准化疗（柔红霉素和阿糖胞苷）的组合，发现每天 2 次 50 毫克的剂量比每天 2 次 100 毫克的剂量方案耐受性更好，较低剂量方案的停药率较低，并且没有 3/4 级恶心和呕吐。在化疗的同时或化疗后进行米哚妥林治疗。在本研究中接受较低剂量的患者比接受较高剂量的患者获得了更好的临床反应。这被认为是由于剂量限制性毒性，导致治疗减弱。在这项试验中，高剂量组和低剂量组中分别有 35% 和 74% 的 wt FLT3 阳性患者表现出完全缓解率，而高剂量组和低剂量组中突变 FLT3 阳性患者的完全缓解率分别为 83% 和 92%。这项研究特别令人鼓舞的是，大量接受米哚妥林治疗的患者能够继续前进并接受造血干细胞移植 (HSCT)。

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