来那替尼(Nerlynx)在治疗HER2扩增的癌肉瘤中显示出疗效

　　癌肉瘤是一种致命的妇科恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗选择。由于稀有性，新疗法的研究很困难。本研究的目的是确定来那替尼（Nerlynx）治疗 HER2 扩增癌肉瘤的疗效。

　　方法

　　使用 HER2/neu 差异表达的七种原发性癌肉瘤细胞系在体外确定来那替尼治疗 HER2 扩增癌肉瘤的疗效。通过流式细胞术评估关于IC50 、细胞周期分布和细胞信号变化的数据。确定来那替尼在治疗携带 HER2 扩增癌肉瘤异种移植物的小鼠中的功效。

　　结果

　　七种 (28.5%) 癌肉瘤细胞系中的两种被 HER2/neu 扩增。HER2/neu 扩增的细胞系 SARARK6 和 SARARK9 对来那替尼的敏感性明显高于五种非 HER2/neu 扩增的癌肉瘤细胞系（平均值±SEM IC50：0.014μM±0.004 vs. 0.164μM±0.019p=0.0003）。Neratinib 治疗导致细胞周期的 G0/G1 期显着增加，阻止 HER2/neu 的自磷酸化和 S6 的激活。来那替尼在携带 HER2 扩增的癌肉瘤异种移植物的小鼠中抑制肿瘤生长 (p=0.012) 并延长生存期 (p=0.0039)。

　　结论

　　来那替尼（Nerlynx）在体外抑制 HER2 扩增的癌肉瘤增殖、信号传导、细胞周期进程和肿瘤生长。来那替尼抑制 HER2/neu 扩增的异种移植物生长并提高总体存活率。临床试验是必要的。

　　癌肉瘤是一种罕见的侵袭性妇科癌症，由上皮和肉瘤成分组成。化疗耐药性的罕见性、侵袭性和快速发展使这些肿瘤难以治愈，甚至更难以研究潜在的治疗方法。本研究中提供的数据支持来那替尼在治疗 HER2 扩增子宫或卵巢癌肉瘤患者中的潜在用途。结果表明，来那替尼有效抑制通过 HER2/neu 途径的信号传导，最终导致 S6 的激活减少。转录的停止导致细胞周期的 G0/G1 期积累，这反过来可能导致细胞凋亡和细胞死亡。如本研究所示，来那替尼在体外的作用是快速和持久的。体内数据进一步支持了这些结论，显着抑制了肿瘤的生长，并最终提高了携带 HER2/neu 扩增的癌肉瘤异种移植物的小鼠的总体存活率。

　　关于使用抗体曲妥珠单抗在许多癌症中靶向 HER2/neu 的大量数据是可用的。曲妥珠单抗通过两种主要机制在 HER2/neu 受体的细胞外结构域水平发挥作用。一旦与受体结合，它会引起抗体依赖性细胞毒性，并在较小程度上降低受体二聚化和通过 MAPK 和 PI3K/AKT 途径的信号传导。与曲妥珠单抗不同，包括来那替尼在内的小型酪氨酸激酶抑制剂利用细胞内酪氨酸激酶的 ATP 结合口袋，从而实现更强大的信号抑制。它们具有独特的分子结构，使它们能够特异性地在这些口袋内共价结合。来那替尼专门针对 ErbB1 和 HER2 中的保守胞嘧啶残基，并通过迈克尔反应共价结合到该位点，从而产生比使用不可逆抑制剂时可能预期的更少的细胞毒性副作用。先前发表的关于 HER2/neu 扩增的子宫浆液性癌的临床前数据表明，来那替尼可能是对具有 HER2/neu 扩增的化疗耐药的妇科恶性肿瘤患者的一种非常有效的治疗方式。这项研究提供了关于来那替尼在治疗 HER2/neu 扩增的子宫和卵巢癌肉瘤中的潜在疗效的第一个临床前数据。

　　来那替尼（Nerlynx）作为每日一次的片剂已在多个 1 期试验中进行了评估。研究表明，最常见的副作用包括腹泻和疲劳以及剂量限制性毒性，包括腹泻和厌食症。当与包括紫杉醇和长春瑞滨在内的细胞毒性药物联合使用时，来那替尼也被发现是一种安全有效的治疗 HER2 扩增乳腺癌的方法。鉴于该药物的总体耐受性、特异性和有效的信号抑制特性，来那替尼在临床试验中被进一步评估以确定其潜在疗效。

　　在最近的一项 II 期研究中，来那替尼（Nerlynx）在之前接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 扩增乳腺癌患者中提供了 24% 的客观缓解率，而使用来那替尼治疗的未接受过曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率为 56%。这些数据表明，来那替尼在治疗转移性 HER2 扩增乳腺癌方面是有效的，并且能够在之前接受曲妥珠单抗治疗时出现疾病进展的患者中产生临床反应。最近，来自 2 期 ISPY 2 试验的数据在 2014 年美国癌症研究协会上公布，该协会描述了与曲妥珠单抗联合紫杉醇相比，接受新辅助来那替尼联合紫杉醇的 HER2 阳性乳腺癌患者的完全病理反应改善了 55%分别为 32%。这些数据再次表明，来那替尼的独特作用机制可以提高 HER2 扩增乳腺癌患者的反应率。鉴于这些研究和其他研究的结果，在结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。这里提供的临床前数据首次表明来那替尼可能是治疗 HER2 扩增癌肉瘤的有效方法。这些数据与从乳腺癌临床试验中获得的知识相结合，使来那替尼成为 HER2 扩增癌肉瘤具有吸引力的潜在治疗方法，应在临床试验中进行探索。

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