来那度胺(lenalidomide)维持对复发概率没有明显影响

　　来那度胺（lenalidomide）是一种抗肿瘤和免疫调节药物，对急性髓性白血病 (AML) 具有治疗活性，但一直缺乏对其治疗效用的明确研究。在一项 3 期研究中，我们比较了 18 至 65 岁新诊断的 AML 患者的 2 种诱导方案：伊达比星-阿糖胞苷（第 1 周期）和柔红霉素和中等剂量阿糖胞苷（第 2 周期），不加或加用来那度胺（15 mg 口服第 1-21 天）。根据预后风险和最小残留疾病 (MRD) 适应方法提供了化疗或自体干细胞移植 (auto-SCT) 或同种异体 SCT (allo-SCT) 的最后一个巩固周期。评估了无事件生存期（EFS；主要终点）和其他临床终点。在第 3 周期或自动 SCT 后完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全的患者的第二次随机分配涉及 6 个周期的来那度胺（第 1-21 天 10 mg）维持或观察。总共有 392 名患者被随机分配到对照组，388 名患者被随机分配到来那度胺诱导组。

　　在 41 个月的中位随访中，该研究显示治疗之间的结果没有差异（EFS，标准误差为 44% ± 2% 和总生存期，两组在 4 年时为 54% ± 2%），尽管在一项探索性研究中事后分析，建议来那度胺（lenalidomide）获益388 名患者被随机分配到来那度胺诱导组。与之前的荷兰-比利时血液肿瘤学合作组和瑞士临床癌症研究组 (HOVON-SAKK) 的研究相比，这些研究使用了类似的 3 周期方案，但没有采用 MRD 指导的方法，这些生存估计值比较明显更多有利。在风险调整的治疗环境中，第 2 周期后的 MRD 状态在中危 AML 中失去了预后价值。在随机分配到这部分研究的 88 名患者中，来那度胺维持对复发概率没有明显影响。

　　来那度胺（lenalidomide）单药和来那度胺加低甲基化剂或化疗药物组合的临床前和早期临床研究提供了关于来那度胺治疗 AML 的潜在治疗价值的矛盾数据。本文报道了第一个具有成熟随访的大型 3 期研究，对使用来那度胺作为联合强化缓解化疗的辅助手段对年龄小于 66 岁的新诊断 AML 患者进行头对头比较。该研究的结果未能提供有关各种临床参数的积极治疗效果的适应症，包括反应率、MRD 阴性的实现、EFS 和其他生存终点。尽管目前已确立的 AML 一线治疗在疗效方面需要改进，但似乎加用来那度胺并不能满足这一需求。一个问题是我们是否使用了最佳给药方案。在其他一些研究中，来那度胺以更高的日剂量水平（甚至高达 50 毫克）和/或更长的时间间隔给予，在我们的研究中，对 127 名患者进行的随机试验显示 20 mg 剂量具有过度毒性（感染、血液学影响），因此根据独立 DSMB 的建议，该阶段选择了 15 mg 的最终剂量3 学习。选择剂量的来那度胺的安全性是可控的（例如，在 AE 和早期死亡率方面），但添加来那度胺会产生累积的血液学毒性，从第 2 周期开始就变得明显，中性粒细胞和血小板恢复时间延迟就证明了这一点。输血需求增加，住院天数增加。在这项研究中来那度胺治疗效果失败的一个更合理的解释是，来那度胺（lenalidomide）在 AML 中充其量是一种中等活性的药物，对强化治疗方案几乎没有价值，至少在一般 AML 人群中。这与之前多次在 7+3 样治疗方案中添加细胞毒药物失败的经验一致。鉴于 AML 具有相当大的遗传异质性，以足够的能力测试特定药物在不同疾病基因型的个体 sybtypes 中的潜在价值是一个不切实际的逻辑和方法学挑战。

　　显然，基于 7+3 的通用治疗方法对于确定新药对特定亚型的潜在益处远非理想；在这项研究中，在一项探索性和假设生成分析中，来那度胺（lenalidomide）显示出在这与之前多次在 7+3 样治疗方案中添加细胞毒药物失败的经验一致。鉴于 AML 具有相当大的遗传异质性，以足够的能力测试特定药物在不同疾病基因型的个体 sybtype 中的潜在价值是一个不切实际的逻辑和方法学挑战。微信扫描下方二维码了解更多：