如何克服瑞戈非尼(regorafenib)的耐药性

　　对靶向治疗的内在和获得性耐药是癌症的一个重要临床问题。我们之前表明，对用于治疗结直肠癌 (CRC) 患者的多激酶抑制剂瑞戈非尼（regorafenib）的耐药性可能是由肿瘤抑制因子FBW7的突变引起的，该突变阻断了促生存 Bcl-2 家族蛋白 Mcl-1 的降解。我们测试了是否可以使用 Mcl-1 抑制来开发一种精确的联合疗法来克服瑞戈非尼耐药性。

　　方法：小分子 Mcl-1 抑制剂在具有不可降解 Mcl-1 敲入 (KI) 的 CRC 细胞上进行了测试。Mcl-1 抑制剂对瑞戈非尼敏感性的影响在FBW7突变体和野生型 (WT) CRC 细胞和肿瘤，以及由于富集的FBW7突变而具有获得性瑞戈非尼耐药性的那些细胞和肿瘤中测定。此外，通过建立和分析FBW7突变体和 -WT 患者衍生的类器官 (PDO) 和异种移植物 (PDX) 肿瘤模型来探索转化潜力。

　　结果：我们发现， S63845等高效且特异性的 Mcl-1 抑制剂通过在多个瑞格非尼耐药 CRC 模型中恢复细胞凋亡来克服瑞格非尼耐药性。Mcl-1 抑制在体外和体内使具有内在和获得性瑞戈非尼耐药性的 CRC 肿瘤重新敏感，包括那些具有FBW7突变的肿瘤。重要的是，Mcl-1 抑制也使FBW7突变 PDO 和 PDX 模型对瑞格非尼敏感。相反，Mcl-1 抑制对FBW7-WT CRC 没有影响。

　　结论：我们的研究结果表明，Mcl-1 抑制剂可以通过恢复细胞凋亡反应来克服 CRC 中内在和获得性瑞戈非尼（regorafenib）耐药性。FBW7突变可能是预测对瑞戈非尼/Mcl-1 抑制剂组合反应的潜在生物标志物。

　　转移性 CRC 是最致命的癌症之一，其特点是预后差，五年生存率低，仅为 11%。转移性 CRC 患者通常接受常规细胞毒性化疗、靶向治疗，最近还接受抗 PD-1 免疫治疗。然而，大多数 CRC 要么天生对治疗不敏感，要么在复发时获得耐药性。迫切需要开发新的和更有效的 CRC 疗法，特别是对于那些对现有疗法有内在或获得性耐药性的患者。

　　我们来自同基因细胞系、异种移植物和患者衍生模型的结果表明，抑制 Mcl-1 是使对瑞戈非尼（regorafenib）具有内在和获得性耐药性的 CRC 重新敏感的有效方法。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗 CRC 和其他胃肠道恶性肿瘤。瑞戈非尼的抗肿瘤活性依赖于抗凋亡蛋白 Mcl-1的降解。异常的 Mcl-1 表达经常在 CRC 中发现，并且与晚期肿瘤分期、淋巴结转移、对化疗的耐药性和患者生存率低显着相关。阻断 Mcl- 1降解消除了 CRC 细胞对各种抗癌剂的反应，例如不同激酶的抑制剂、热休克蛋白和组蛋白脱乙酰酶。靶向促生存 Bcl-2 家族蛋白导致最近批准了 Bcl-2 选择性抑制剂 Venetoclax。然而，缺乏 Mcl-1 结合限制了 Venetoclax 和其他 Bcl-2 抑制剂的应用，并且 Mcl-1 的积累会导致对这些抑制剂的耐药性。总之，这些研究提供了令人信服的证据，证明 Mcl-1 是针对 CRC 和其他实体瘤的有吸引力的治疗靶点，尤其是那些对其他疗法无效的肿瘤。

　　观察到的 WT 和FBW7突变 CRC 之间的差异表明FBW7状态对于确定对瑞戈非尼/Mcl-1 抑制剂组合的反应至关重要。FBW7在人类癌症中经常发生突变，包括 10-15% 的 CRC。FBW7突变在确定癌细胞的治疗反应中具有广泛的功能作用，并且可以调节对白血病细胞中 γ 分泌酶抑制剂的反应、对鳞状肿瘤细胞中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂以及对 CRC 细胞中的抗有丝分裂药物的反应。FBW7编码一种 F-box 蛋白，作为 SCF 型泛素连接酶复合物的底物受体。除了 Mcl-1，FBW7 还介导其他底物的泛素化和降解，包括 Jun、Myc、cyclin E 和 Notch。由于 FBW7 的多功能性，相同的突变可能会产生高度可变的结果，具体取决于肿瘤类型和治疗类型。因此，有必要了解FBW7突变的确切功能作用，以探索它们作为治疗反应生物标志物的用途。

　　总之，我们证明 Mcl-1 抑制剂可用于克服突变体-FBW7驱动的瑞戈非尼（regorafenib）耐药性，并有助于开发一种改善 CRC 治疗的精准疗法。这种策略的潜在用途需要在临床研究中进一步评估，以确定这种组合的安全性和有效性，以及FBW7突变和 Mcl-1 水平预测治疗反应的效用。微信扫描下方二维码了解更多：