AML患者的索拉菲尼/索拉非尼给药方案

　　急性髓性白血病（AML）患者不能长期耐受以批准剂量连续给药的索拉非尼/索拉菲尼。本研究的目的是通过描述 AML 患者的索拉非尼暴露-反应关系来优化给药方案。具有转运吸收室和肠肝再循环的单室模型描述了暴露情况。索拉非尼暴露与激酶靶标（FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)-ITD 和细胞外信号调节激酶 (ERK)）的靶标调节之间的关系通过抑制最大效应 (Emax) 模型进行描述。索拉非尼可抑制 FLT3-ITD 活性 100%，IC50为 69.3 ng/mL，ERK 活性抑制 84%，IC50为 85.7 ng/mL（均针对代谢物效力进行了调整）。基于暴露-反应关系模拟了不同频率使用 200 或 400 mg 的不同给药方案。模拟表明，与 400 mg bid 相比，200 mg 每日两次（bid）给药方案显示出相似的 FLT3-ITD 和 ERK 抑制活性，并被推荐用于 AML 患者的进一步临床试验。

　　从 2010 年到 2015 年，在肿瘤药物开发和监管批准中使用暴露-反应关系来选择最佳给药方案，导致基于 MTD（毒性驱动）给药策略的使用减少。为了优化 AML 临床试验中索拉非尼/索拉菲尼的剂量选择，我们应用了在 I 期研究中确定的索拉非尼的暴露-反应关系，该关系基于 FLT3-ITD 和 ERK 活性的大小，它们是本研究中总体疗效的替代标志物。根据我们的模拟结果，200 mg bid 的给药方案对于正在进行和未来的 AML 患者试验是安全有效的选择。尽管如此，在缺乏治疗药物监测以及索拉非尼暴露的个体间差异较大的情况下，在以 200 mgbid剂量开始后，将剂量滴定至个体患者的耐受水平可能是谨慎的。该建议是我们的总体评估与以下内容相结合的结果：(i) Boudou-Rouquette等人观察到索拉非尼暴露量在较长时间内减少；(ii) 霍内克等人建议分次给药以克服饱和吸收；(iii) Gomberg-Maitland等人建议在肺动脉高压患者中进一步研究 200 mg bid 的剂量，因为在 4 个月内无法耐受较高剂量。

　　与之前发表的实体瘤患者索拉非尼/索拉菲尼 PK 模型相比，本次 I 期临床试验纳入了有限数量的21名患者，并且主要在首剂给药后收集了少量样本。因此，采用了之前发表的群体 PK 模型，并实施了异速生长缩放以提高模型的可靠性和稳定性，即使它之前没有包括在内。由于有限的样本量和索拉非尼 PK 的已知变异性，PK 参数和 WSV 中的 BSV 很高。然而，与 Jain等人报道的相比，BSV 相似，WSV 较低。索拉非尼在 AML 患者中经历肠肝再循环，这得到了临床前研究和基于生理学的索拉非尼 PK 模型的支持，我们在我们的模型中进行了估算。

　　在这项研究中，我们发现在同时服用另一种强效 CYP3A4 抑制剂伏立康唑后，形成的 N-氧化物代谢物减少了 68.3%。然而，由于几个原因，我们选择不将伏立康唑作为 N-氧化物代谢物形成清除率的预测因子。首先，鉴于样本量小，我们无法做出确凿的推断，因为协变量效应的 SE 很大并且模型非常不稳定。其次，从文献中众所周知，酮康唑是一种强效 CYP3A4 抑制剂，尽管对索拉非尼/索拉菲尼 PK 曲线的影响有限，但它几乎可以 100% 地抑制索拉非尼 N-氧化物代谢物的形成。这表明 CYP3A4 途径是索拉非尼代谢中的次要代谢途径，占索拉非尼总清除率的有限部分。我们观察到在伏立康唑存在下索拉非尼暴露量没有变化，尽管 N-氧化物代谢物受到抑制。此外，索拉非尼药物标签中不建议调整剂量。最后，因为在这个暴露-反应模型中母体和代谢物的暴露是由事后驱动的模型的估计，这些估计不会在伏立康唑作为协变量存在或不存在的情况下受到影响。添加协变量只会有助于减少群体 PK 参数的可变性。因此，我们确信基于研究中的暴露反应对剂量选择没有影响。然而，鉴于 N-氧化物代谢物对 FLT3 活性的贡献，需要进一步探索这种药物-药物相互作用的复杂性。

　　Midostaurin 获得 FDA 批准用于新诊断的 FLT3 突变 AML，其给药方案与 FLT3-ITD 阳性 AML 的强化治疗成人平均 57.5% 的 FLT3 抑制活性相关。注意到较高剂量的索拉非尼（即 400 mg 每日两次）的耐受性较差，索拉非尼的体外FLT3-ITD 抑制活性是米斯托林的四倍，较低剂量（即 200 毫克每日两次）和较低剂量的索拉非尼 FLT3-ITD 抑制活性可能会降低。暴露仍可能导致与米多司林相似的临床疗效，并提供更好的安全性。

　　考虑到在整个给药方案范围内模拟的 FLT3 和 ERK 活性，索拉非尼/索拉菲尼 200 mg bid 被认为是开始治疗的实际选择，并被推荐作为正在进行和未来旨在评估临床疗效和耐受性的临床试验的起始剂量在 AML 中。如果药物耐受性良好，剂量可以滴定至 400 mg bid，如果不能很好耐受 200 mg bid，则剂量可滴定至 200 mg qd。

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