瑞格非尼(regorafenib)联合化疗治疗转移性结直肠癌

　　瑞格非尼（regorafenib）已被证明对难治性转移性结直肠癌有效。与化疗联合使用尚未见报道。我们检查了在瑞格非尼的基础上加入化疗治疗转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的疗效和安全性。

　　我们在我们的研究所招募了接受瑞格非尼单药治疗或瑞格非尼联合其他化疗的 mCRC 患者。所有患者均接受了化疗和靶向治疗，并在瑞格非尼治疗前出现疾病进展。主要终点是总生存期。

　　2015年9月1日至2017年5月31日，我院100名mCRC患者接受了瑞格非尼治疗。39 名患者因表现不佳、缺乏及时治疗或临床资料不足而被排除在外。共有 34 名患者接受瑞格非尼联合其他化疗，27 名患者单独接受瑞格非尼。中位随访时间分别为 10.4 个月和 6.1 个月。联合组中位 OS 的主要终点高于单次使用组（20.9m vs 10.3m，p= 0.015）。最常见的不良事件为手足皮肤反应（16[47.1%] vs 12[44.4%]）、疲劳（6[17.6%] vs 7[25.9%]）、胃肠道不适（7[20.6%] vs 6 [22.2%]）、中性粒细胞减少症（4[11.8%] vs 1[3.7%]）、腹泻（4[11.8%] vs 1[3.7%]）和粘膜炎（5[14.7%] vs 1[3.7%] ）。

　　本研究显示了瑞格非尼（regorafenib）联合治疗的疗效和副作用。联合组的中位 OS 和中位 PFS 具有优势。研究组和观察组效应之间的抽样差异证明了比较的合理性。联合治疗疗效的进一步临床证据有待未来研究。

　　瑞格非尼（regorafenib）的最佳剂量尚不清楚。根据先前研究中推荐的最佳药物浓度，建议剂量为每天 160 毫克，持续 3 周，休息 1 周。然而，药物依从性不佳，大多数患者需要调整。允许的瑞格非尼每日最小剂量为 80mg。选择该剂量是因为在先前的研究中没有产生较低浓度的抗肿瘤活性数据。因此，某些医生在第一周开始每天 80 mg 瑞格非尼，如果没有观察到明显的副作用，则在第二周将剂量增加到每天 120 mg，然后在第三周再次将剂量增加到每天 160 mg，然后安排了第四周的休息时间。在我们研究所，大多数医生开始使用 80 毫克每日剂量的瑞格非尼。剂量上调由医生自行决定。在我们研究所，大多数患者每天保持 80 毫克。

　　Ka-On Lam 等人分享了另一个真实的 regorafenib 经验，他们在香港的三个机构招募了 45 名患者。共有 25 名患者接受了较低剂量的治疗，20 名患者开始接受全剂量治疗。低剂量瑞格非尼的中位总生存时间并不差（51.3 周对 27.4 周，p = 0.449），中位无进展生存时间也不差（18.7 周对 13.4 周，p= 0.458）。全剂量瑞格非尼的副作用使得该剂量并非在所有情况下都实用。因此，低剂量开始在临床实践中是相对可行的，并且可能会产生相同的效果。

　　B. Schiltheis 进行了一项 IB 期研究，该研究分析了瑞格非尼（regorafenib）与 FOLFOX 或 FOLFIRI 在一线或二线化疗中的组合。该研究招募了 45 名使用每天 160 毫克瑞格非尼和标准 FOLFOX 或 FOLFIRI 联合治疗的患者。中位 PFS 为 126 天。注意到一线和二线疗法联合 FOLFOX 或 FOLFIRI 的 PFS 相似。不良反应是可以接受的。然而，由于更多的副作用和单独化疗的非优越结果，不建议联合使用。

　　Wang 等人报道了瑞格非尼联合用药。在使用 FOLFIRI、FOLFOX、西妥昔单抗和贝伐单抗后，瑞格非尼联合 FOLFIRI 用于转移性结直肠癌患者的四线治疗。瑞格非尼的剂量为每天 160 毫克，FOLFIRI 从 180 毫克/米2伊立替康开始，随后上调至 290 毫克/米2。实现了部分缓解，PFS 超过 6 个月。目前，尚无瑞格非尼联合用于三线化疗的病例。瑞格非尼联合治疗的最佳方案也是未知的。我们使用亚组不同的联合治疗并观察总生存时间。

　　未定义联合治疗的最佳剂量。医生根据先前的研究给予剂量。在这些方案与瑞格非尼联合后，本研究未发现严重的不良反应。瑞格非尼联合使用的结果优于单一使用的结果。

　　结论

　　瑞格非尼（regorafenib）与常规化疗联合使用，无论是单一方案 5-FU、伊立替康、奥沙利铂，还是联合方案 FOLFIRI/FOLFOX，都比单一使用带来了更好的生存获益。在不降低药物依从性的情况下，副作用是可以忍受的。联合治疗的最佳方案和剂量有待未来研究。

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