瑞戈非尼/瑞格非尼在转移性骨肉瘤患者中的研究

　　SARC024是多激酶抑制剂瑞戈非尼/瑞格非尼在特定肉瘤亚型（包括晚期骨肉瘤）中的 II 期临床试验。我们假设瑞戈非尼会提高肉瘤患者的无进展生存期 (PFS)，并报告骨肉瘤队列的结果。

　　患者和方法

　　该试验招募了 RECIST 可测量疾病的进行性转移性骨肉瘤患者，这些患者之前至少接受过一种治疗。患者以一比一的比例被随机分配到瑞戈非尼或安慰剂组。在疾病进展时允许交叉。PFS 是该研究的主要终点，能够检测到中位 PFS 至少有 3 个月的差异。

　　结果

　　2014 年 9 月至 2018 年 5 月期间，来自 12 个中心的 42 名患者入组。中位年龄为 37 岁（范围为 18 至 76 岁）。患者平均接受了 2.3 次先前的治疗方案。10 名接受安慰剂的患者在进展时转用活性药物。在数据安全监督委员会审查后，研究登记提前停止。与安慰剂相比，瑞戈非尼的中位 PFS 显着改善：分别为 3.6 个月（95% CI，2.0 至 7.6 个月）和 1.7 个月（95% CI，1.2 至 1.8 个月）（风险比，0.42；95% CI，0.21 至 0.85 ;P= .017)。在交叉设计的背景下，总体生存率没有统计学上的显着差异。最初随机分配到瑞戈非尼组的 22 名患者中有 14 名 (64%) 经历了归因于治疗的 3 至 4 级事件，包括 1 名 4 级结肠穿孔。

　　结论

　　该研究达到了主要终点，证明了瑞戈非尼/瑞格非尼在进行性转移性骨肉瘤患者中的活性。没有观察到新的安全信号。瑞戈非尼应被视为复发转移性骨肉瘤患者的一种治疗选择。

　　SARC024 研究表明，与安慰剂相比，瑞戈非尼/瑞格非尼对复发转移性骨肉瘤患者有益，中位 PFS 翻了一番。瑞戈非尼是少数在随机环境中测试的药物之一，显示 PFS 优于安慰剂。来自类似设计的骨肉瘤瑞戈非尼研究 (REGOBONE) 的数据与我们的研究结果一致。REGOBONE 研究中的16名患者接受了瑞戈非尼 (n = 26) 或安慰剂 (n = 12) 治疗，患者性别不平衡，但其他组匹配良好。瑞戈非尼的 8 周无进展率为 65%，安慰剂为 0%，瑞戈非尼有两次 PR，缓解率为 8%。瑞戈非尼组的中位 PFS 为 3.8 个月，而安慰剂组为 1 个月。

　　REGOBONE 数据的发布促使决定对 SARC024 骨肉瘤队列进行计划外的中期分析。根据这项中期分析，独立的 DSMC 建议尽早停止我们的研究，该研究是在招募了 48 名计划参与者中的 42 名后进行的。尽管在停止入组前仅记录了计划的 42 次 PFS 事件中的 31 次，但瑞戈非尼优于安慰剂的优势在进一步的随访中得以维持。

　　许多化学治疗剂或组合已在复发或难治性转移性骨肉瘤中进行了测试，有混合的益处证据。基于吉西他滨的治疗似乎对转移性骨肉瘤有一定的疗效，而曲贝替定在 II 期试验中没有反应。儿童肿瘤学组 (COG) 的七项阴性 II 期试验总结有助于确定不可切除骨肉瘤的自然病史，4 个月时无事件生存率为 12%。本试验的安慰剂组和 REGOBONE 研究显示出相似的快速进展：SARC024 的 16 周 PFS 为 10%，REGOBONE 的 12 周 PFS 为 0%。COG 出版物表明，导致 4 个月 PFS 大于 30% 的药物证明有足够的疗效，值得进一步研究；SARC024 使用瑞戈非尼建立了 44% 的 16 周 PFS。

　　在 SARC024 期间，没有发现瑞戈非尼/瑞格非尼治疗的新安全问题，并且 AE 通常可以通过减少剂量来控制。在最初的盲法治疗期间，22 名接受瑞戈非尼的患者中有 13 名（59%）需要中断剂量，这与其他疾病中的报告相似（31% 至 97%）。值得注意的是，盲法治疗结束时的中位剂量为 120 毫克。尽管瑞戈非尼的初始剂量强度可能有助于疗效，但在初始 I 期研究中报告的药代动力学和药效学评估表明 120 和 160 毫克剂量之间的差异很小。此外，在转移性结直肠癌中进行的瑞戈非尼剂量优化研究确定，从 80 mg 开始的剂量递增策略优于从 160 mg 开始的剂量递增策略。鉴于在 SARC024 和 REGOBONE 中观察到瑞戈非尼的疗效，尽管减少或中断剂量的频率，在未来的研究中应考虑以 80 或 120 mg 的起始剂量进行治疗。

　　总之，瑞戈非尼/瑞格非尼在晚期骨肉瘤中具有活性，导致具有可耐受 AE 的 PFS 具有临床意义的改善。未来对包括瑞戈非尼在内的联合治疗方案的研究是为骨肉瘤患者开发新疗法的自然下一步。微信扫描下方二维码了解更多：