单剂量放射治疗 (SDRT) 提供了非常高的控制率，即使对于对分次放射治疗有抵抗力的肿瘤也是如此。SDRT 肿瘤控制取决于急性酸性鞘磷脂酶介导的内皮细胞损伤和靶向血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体，在照射前立即递送放射致敏肿瘤内皮。在这里，我们评估了口服 VEGF 受体抑制剂阿西替尼（Axitinib）对肿瘤内皮敏感并通过 SDRT 增加肿瘤控制的能力。
方法和材料
将阿西替尼添加到原代培养的内皮细胞中，或口服给予携带放射敏感性 MCA/129 肉瘤或放射抗性 B16F1 黑色素瘤侧腹肿瘤的 Sv129/BL6 小鼠，然后进行 SDRT。通过 TUNEL 测定或双苯甲酰胺染色评估内皮细胞凋亡。对受辐射肿瘤的小鼠进行了 90 天的随访，以评估阿西替尼对 SDRT 肿瘤控制的影响。
结果
在体外和体内对 MCA/129 和 B16F1 肿瘤的SDRT 后，阿西替尼（Axitinib）预处理增加了急性内皮细胞凋亡。阿西替尼相应地增加了两种肿瘤的 SDRT 肿瘤生长延迟和完全缓解率（40%）。在 SDRT 前 1 小时给药对放射增敏至关重要。
结论
阿西替尼（Axitinib）通过 SDRT 使肿瘤内皮细胞放射增敏并增强肿瘤治愈，这可能允许剂量降级并显着扩大 SDRT 的临床适应症范围。
目前的研究证实了我们发表的关于组织 VEGF 在肿瘤放射抗性中的作用的模型，并为口服阿西替尼作为 SDRT 增敏剂以改善局部肿瘤治愈的临床试验提供了基础。我们表明，单剂量阿西替尼模拟了抗 VEGF/VEGFR 对 SDRT 的影响，增加了内皮功能障碍，并表现出对与 IR 暴露相关的时间的严重依赖性，这表明与抗 VEGF/VEGFR2 抗体所证明的作用机制相同。此外，我们记录了阿西替尼可以显着提高 SDRT 的肿瘤治愈率。
已经提出了几种机制，通过这些机制，VEGF 通过肿瘤微脉管系统对治疗产生抗性，这决定了抗血管生成剂的不同应用模式，试图使肿瘤对辐射或药物敏感。已采用连续给药抗 VEGFR 抗体的目的是抑制新血管生成和肿瘤微血管“正常化”。该策略假设修剪功能失调的新血管生成血管可以增加肿瘤灌注并减少缺氧，从而提高化学疗法和放射疗法的疗效。然而，连续阿西替尼给药的临床前研究并未证明脉管系统持续正常化。此外，虽然分次放射和连续阿西替尼给药的组合额外地改善了肿瘤反应，但时间研究表明，无论是在每天重复 2 Gy 分数之前 1 小时还是在 1 小时后给药，都没有差异。黄等人。类似地表明，虽然抗 VEGF 抗体贝伐单抗与分次放疗相结合降低了小鼠肿瘤的生长，但结果是累加的，并且无论是在 2.5 周分次放疗疗程之前、期间或之后施用 2.5 周的贝伐单抗疗程都会发生。这些观察结果与单剂量抗 VEGF/VEGFR 抗体或阿西替尼相对于 SDRT 用于协同肿瘤治愈的严格时间依赖性形成对比，支持我们的概念，即 SDRT 通过与分次放疗不同的生物学机制起作用，通过 ASMase 介导的血管功能障碍发挥作用。
我们的数据显示了口服阿西替尼（Axitinib）剂量和 SDRT 致敏程度的线性相关性，无论是在微血管凋亡反应还是局部肿瘤治愈方面。临床试验的一个悬而未决的问题是在维持 P90% 局部肿瘤治愈的同时，可实现的优先 SDRT 剂量降级的程度。如果目前临床使用的 PO 制剂在 30-120 分钟时产生最佳血清浓度，则有必要将阿西替尼剂量升级至剂量限制毒性 (DLT)，同时降低 SDRT 剂量，以最大限度地提高这种组合的潜力。
总之，最近对微血管内皮和肿瘤干细胞之间的调节性串扰的理解为改善放射治疗人类癌症的局部治疗提供了新的目标。在此观察到的时间受限的单剂量阿西替尼（Axitinib）对 SDRT 致敏的程度似乎与其他抗 VEGF/VEGFR 放射增敏剂相当或优于其他抗 VEGF/VEGFR 放射增敏剂，再加上良好的药代动力学特征表明其在临床研究中的应用前景广阔。微信扫描下方二维码了解更多：
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