赛可瑞/克唑替尼有效浓度预测

　　尽管最近对转化药理学的了解有所增加，但与疗效相关的损耗风险仍然是新化学实体在临床试验中失败的主要原因。药代动力学-药效学 (PKPD) 分析是通过提供体内定量评估将体内药物效力从非临床模型转化为患者的关键药物效力与药物作用的机制洞察力。制药行业显然正在朝着更加机械化和定量的 PKPD 建模方向发展，以更深入地了解转化药理学。本文总结了一个抗癌药物案例研究，描述了赛可瑞/克唑替尼的转化 PKPD 模型，克唑替尼是一种口服有效的多种酪氨酸激酶的小分子抑制剂，包括间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和间充质-上皮转换因子 (MET)，从非临床到临床开发.总体而言，在人类肿瘤异种移植模型中，克唑替尼全身暴露、ALK 或 MET 抑制和肿瘤生长抑制 (TGI) 之间的 PKPD 关系通过数学模型以定量方式得到了很好的表征：结果表明，50% 的 ALK 抑制对于 >50% TGI 而>50% TGI 需要>90% MET 抑制。此外，在临床推荐的给药方案（每天两次 250 mg 克唑替尼（500 mg/天））期间，PKPD 模型预测患者肿瘤中 ALK 抑制 > 75% 和 MET 抑制 > 95%。这些克唑替尼介导的 ALK 和 MET 抑制的模拟结果似乎与目前报道的临床反应一致。总之，本文提出了一个抗癌药物示例，以证明定量 PKPD 模型可用于从非临床到临床开发的预测转化药理学。克唑替尼每日两次，每次 250 毫克（500 毫克/天）。这些克唑替尼介导的 ALK 和 MET 抑制的模拟结果似乎与目前报道的临床反应一致。

　　在非临床异种移植模型中估计的体内EC50值往往低于其体外EC50值。赛可瑞/克唑替尼介导的 H3122 NSCLC 异种移植模型中的 ALK 抑制在体内 EC50为 19 nM，比体外 EC50为 60 nM 低约 3 倍。在 GTL16 GC 异种移植模型中，通过体内 EC50实现了克唑替尼介导的 MET 抑制1.5 nM 游离，比体外值 (10 nM)低约 7 倍。虽然体外和体内 EC50估计值之间存在这种脱节的潜在原因有几个，但在体外基于细胞的测定中对克唑替尼非特异性结合的校正可能是需要考虑的，因为克唑替尼显示出相对较高的肝微粒体和肝细胞中的非特异性结合（~90%），以及跨物种的 91% 至 96% 的高血浆蛋白结合。另一个潜在的促成因素可能是皮下接种肿瘤细胞对小鼠异种移植模型中药物代谢酶和转运蛋白表达水平的影响，因为克唑替尼已被表征为 CYP3A 同工酶和多药耐药转运蛋白的底物, P-糖蛋白。作为药物发现和开发计划中的一般课程，重要的是调查目标调节和/或生物标志物反应的EC50估计值是否存在体外-体内相关性。如果相关性较差，我们可能需要进一步研究涉及生化或功能的几个因素除了化合物的物理化学和 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）特性外，还包括体外测定系统和体内异种移植模型。

　　在 I 期剂量递增研究中，这一基于非临床 PKPD 关系的预计赛可瑞/克唑替尼最小目标Ceff被设定为稳态口服暴露的目标，以在癌症患者中实现预期的显着抗肿瘤功效。根据 I 期剂量递增研究中观察到的结果，从起始剂量 50 mg 每天一次到最高剂量 300 mg 每天两次，赛可瑞/克唑替尼Cave,u在剂量为 200 毫克，每日一次。观察到的克唑替尼稳态血浆浓度（50 至 60 nM free asCave,u) 在 250 mg 每天两次的 RP2D 下，比ALK 和 MET 抑制的最小目标Ceff高 2 到 3 倍。一致地，基于临床观察到的 RP2D 稳态血浆浓度的 PKPD 模型预测的克唑替尼介导的 ALK (>75%) 和 MET 抑制 (>95%) 高于其预计的最小所需靶标调节，即ALK > 50% 和 MET 抑制 > 90%。假设线性药代动力学，在每天两次 600 毫克（1,200 毫克/天）的剂量下，模拟的稳态 ALK 抑制将达到接近 90%。原则上，比较非临床模型和患者之间的目标调节和/或随后的生物标志物反应会很有趣。然而，没有关于临床 ALK 或 MET 相关生物标志物反应的临床数据可用。到目前为止，已经报道了克唑替尼作为单一药物在 ALK 阳性 NSCLC 患者中的有希望的临床反应，其中大多数患者之前接受过多种治疗。有趣的是，临床研究结果的初步分析表明，临床观察到的客观缓解率（ORR）患者比例与克唑替尼稳态谷浓度呈正相关：随着克唑替尼浓度的增加，ORR患者的比例增加。此外，该分析表明，在 RP2D 尚未达到 ORR 患者比例的最大效果。即，在更高剂量下可能获得更高的临床反应率，其中克唑替尼的大于75%的ALK抑制（例如，接近最大抑制）可以通过本PKPD模型预测。因此，尽管癌症患者缺乏 ALK 或 MET 相关的生物标志物数据，但将 PKPD 模拟应用于 I 期剂量递增研究的方法支持 RP2D 选择和相关的全身暴露，后来证明了有希望的临床反应。根据预计的赛可瑞/克唑替尼介导的稳态 MET 抑制 > 95% 以及最近的病例报告描述了一些 MET 扩增的 NSCLC、胃食管癌患者的临床活性，预计 MET 阳性患者的临床反应也有望出现和胶质母细胞瘤；然而，尚未报道广泛的临床结果。

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