非小细胞肺癌 (NSCLC) 是一组异质性疾病，可根据分子特征进行细分。间变性淋巴瘤激酶易位和 MET 异常发生在 NSCLC 的一个子集中。间变性淋巴瘤激酶 / MET 已被小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼抑制。最近，克唑替尼（Xalkori）被证明可以降低男性的睾丸激素。在此，我们描述了克唑替尼对多个激素轴的影响。
连续七名接受克唑替尼（Xalkori）作为其标准治疗的一部分的非小细胞肺癌患者接受了激素紊乱评估。
结果
在 4/5 的男性中检测到原发性性腺功能减退，而在 4/7 的患者中观察到催乳素轻度升高。3/7 患者出现低钙血症。有趣的是，5/7 患者的胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 水平升高，其余 2 人的水平接近正常范围的上限。
结论
由于 MET 和 IGF-1 信号之间的细胞串扰，克唑替尼治疗诱导的 IGF-1 水平升高可能对长期药物疗效有影响。此外，这一发现表明治疗协同作用的潜在途径，即协调抑制 MET 和 IGF-1 信号通路。最后，由于克唑替尼最近获得批准，谨慎的做法是检查激素和钙生物标志物并纠正注意到的缺陷以改善结果和生活质量。
克唑替尼（Xalkori）是一种酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂，被开发用于靶向 MET，但具有针对 ALK 和 ROS 的活性，现在似乎可以诱导多个激素级联反应的中断。与之前的报道一致，使用克唑替尼的大多数男性患者表现出性腺机能减退。本研究中促性腺激素水平升高或高于正常水平表明这一发现主要是由睾丸功能障碍引起的。它不太可能与在一些患者中看到的协调性高催乳素血症有关，因为催乳素被认为通过抑制促性腺激素引起性腺功能减退。尽管 ALK 在睾丸中表达，它在调节睾酮产生方面的作用尚不清楚。相比之下，MET 在 Leydig 细胞中表达，内源性 MET 配体肝细胞生长因子 (HGF) 刺激该受体可增加睾酮分泌并抑制 Leydig 细胞凋亡。此外，HGF 信号传导调节细胞外基质蛋白的 Leydig 细胞表达以及 Leydig-Sertoli 细胞相互作用。总的来说，这些研究结果表明，克唑替尼可能通过睾丸 MET 破坏诱发性腺功能减退。此外，预计对 Leydig 和 Sertoli 细胞的双重影响也会损害精子发生。然而，这并没有在目前的队列中直接测试。虽然其中一名女性患者的性腺机能减退可能是垂体转移性疾病的结果，但 HGF 信号传导对卵巢功能也很重要；然而，克唑替尼介导的MET抑制是否会影响女性生殖需要进一步研究。
虽然雄激素受体已被证明可促进前列腺癌的生长，但其在其他恶性肿瘤中的作用仍在进行重要研究。最近的一份报告表明，缺乏雄激素受体的小鼠在肝细胞癌模型中形成了更多未分化和更大的肿瘤。因此，接受克唑替尼或其他 MET/ALK 抑制剂治疗的患者的睾酮缺乏可调节肿瘤反应，需要进一步研究检查雄激素在 NSCLC 中是否具有抗增殖或增殖作用，以确定激素替代疗法对性腺功能减退患者的适宜性
尚未描述用克唑替尼（Xalkori）破坏钙稳态。尽管目前的队列规模较小，但 7 名患者中有 3 名患者在校正血清白蛋白后出现低血钙，2 名患者的 PTH 有适当的代偿性增加。在一份报告中，HGF 治疗导致大鼠心肌细胞中钙传感受体的下调。虽然尚不清楚甲状旁腺是否会发生类似的作用，但通过 MET 拮抗 HGF 信号传导可能会增加钙感应受体的表达，这种作用预计会通过减少 PTH 分泌来降低钙。然而，3 名低钙血症患者中有 2 名 PTH 水平升高的事实反对这种机制。细胞外钙水平是否通过体内 MET 调节信号传导尚不清楚。在肝细胞癌细胞中，细胞内钙水平的破坏导致合成另一种 c-Met，该 c-Met 被发现具有独立于 HGF 的活性。因此，钙稳态的改变可以通过破坏这一途径来调节癌症的生长。有趣的是，该队列中的一名血钙正常的患者 1,25-二羟基维生素 D 水平升高。在大鼠间质成纤维细胞中，发现 1,25-二羟基维生素 D 可上调 HGF 的表达，表明增强的维生素 D 信号传导可能促进 MET信号传导和拮抗克唑替尼的作用。需要进一步研究以确定克唑替尼是否在低钙血症中起致病作用，以及低钙水平是否会调节疾病进展。
对调节细胞生长、存活和迁移的信号转导途径的了解不断加深，使得开发大量新的靶向抗癌药物成为可能。由于调节癌症生长和正常生理的途径之间存在显着的相互作用，这些药物可能为调节内源性激素信号传导的分子机制提供重要的新见解。此外，由抗癌剂引起的激素紊乱可能会部分抵消其中一些药物的治疗效果。最近的证据表明，克唑替尼（Xalkori）等药物可能优于标准化疗，靶向治疗的使用将继续增加。因此，开处方的医生有责任对其药理学设备的潜在内分泌干扰作用保持警惕，特别是因为这些观察结果可能为开发补充疗法的潜在途径提供见解。
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