儿童口服克唑替尼(Crizotinib)的稳态药代动力学

　　表征口服克唑替尼（Crizotinib）在癌症儿童中的药代动力学。

　　方法

　　64 名患有实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 的儿童参加了 ALK、MET 和 ROS1 抑制剂克唑替尼的 1/2 期试验，在首次给药后 (n= 15) 或稳定时进行了药代动力学采样状态（n= 49）。研究的剂量水平为 100、130、165、215、280 和 365 mg/m2/每天两次给药的剂量。在试验过程中使用了两种胶囊和两种口服液体制剂。克唑替尼采用经过验证的 HPLC/串联质谱法进行定量，检测下限为 0.2 ng/mL。使用非隔室分析得出药代动力学参数。

　　结果

　　血浆浓度达到峰值的时间为 4 小时。在 280 mg/m2(MTD) 时，平均 (±SD) 稳态峰值血浆浓度为 717 ± 201 ng/mL，稳态谷血浆浓度为 480 ± 176 ng/mL。在稳态下，AUC0–τ在 215–365 mg/m2/dose 的剂量范围内与剂量成正比。克唑替尼的表观清除率为 731 ± 241 mL/min/m2。280 mg/m2/dose的稳态 AUC0–τ比接受 250 mg (~140 mg/m2 ) 的成人的 AUC0–∞高 2.5 倍。年龄、性别和药物配方不考虑 AUC0–τ的受试者间变异性处于稳定状态。累积指数为4.9，根据累积指数估计的半衰期为36小时。

　　结论

　　儿童口服克唑替尼（Crizotinib）的药代动力学与成人相似。MTD 时血浆中稳态无谷克唑替尼浓度超过 ALCL 细胞系中克唑替尼的抑制浓度。

　　我们使用四种药物配方，在 100 至 365 mg/m2 /dose 的 6 个剂量水平下，描述了儿童首次给药后和稳态（≥14 天连续每天两次给药）口服克唑替尼的药代动力学。使用给药列线图基于体表面积对克唑替尼进行给药。尽管研究设计和采样时间存在差异，但克唑替尼在儿童中的药代动力学似乎与成人相似。克唑替尼在成人中的 CL/F 为 850 mL/min/m2后，健康志愿者单次固定 250 mg 剂量和 600 mL/min/m2稳态成人 NSCLC 。这些值与 730 mL/min/m 2的儿童稳态时的平均 CL/F 相当。这Css最大限度在调整剂量差异后，在患有 NSCLC 的成人和儿童中也具有可比性。

　　健康志愿者单次口服 250 mg 克唑替尼（Crizotinib）后的血液取样延长至 144 小时，从而可以准确测定 35 小时终末T1/2。不可行克唑替尼给药 6 天以允许对患有癌症的儿童进行延长的血液采样，从 24 小时内收集的样本中估计T1/2得出 11 小时的平均T1/2，这是低估了真实的T1/2，而不是克唑替尼在儿童与成人中的处置差异。从 C12h计算的R首次给药后和第 7 天，儿童的谷浓度为 4.9，与成人的 4.5 相似，儿童平均R估计的T1/2为 36 h，与T1相似/2在成年健康志愿者中。虽然这是估计T1/2的间接方法，但由于采样持续时间有限，它可能比直接从第一次给药后的浓度-时间曲线估计更准确。

　　在儿童克唑替尼（Crizotinib）的 MTD (280 mg/m2/dose) 下，平均值 (±SD)Css大道为 580 (±170) ng/mL，平均值Css12小时为 480 (±180) ng/mL。克唑替尼在成人中的血浆蛋白结合率为 90% ，并且游离Css大道和Css12小时估计分别为 60 和 50 ng/mL。在表达 NPM-ALK 融合蛋白的 ALCL 细胞系、Karpas299 和 SU-DHL-1 中，这些游离药物浓度超过克唑替尼的 10 ng/mL IC50，这与克唑替尼在儿童中的高客观反应率一致ALCL 在 1/2 期试验中得到治疗，即使剂量低于 MTD 。

　　克唑替尼（Crizotinib）的内酰胺代谢物 PF-06260182 在血浆中是可测量的，但浓度远低于母体药物。尽管 PF-06260182 具有活性，但其效力远低于克唑替尼，并且不认为对克唑替尼的体内活性有显着贡献。出于这个原因，我们没有监测儿童的 PF-06260182 血浆浓度。

　　总之，儿童口服克唑替尼（Crizotinib）的药代动力学与成人相似。目前正在儿童中评估一种更可口的配方。单独使用克唑替尼和联合化疗治疗患有神经母细胞瘤、其他实体瘤和 ALCL 的儿童的临床试验正在进行中。微信扫描下方二维码了解更多：